噬血细胞综合征

科室:血液科、儿科
概述
  • 免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征
  • 持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少等
  • 控制过度炎症状态,纠正免疫缺陷
  • 病情进展快,病情凶险,死亡率高

疾病定义

噬血细胞综合征(HLH)是一类由原发或继发性免疫异常,导致的过度炎症反应综合征。

这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖,分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。

总的来说,噬血细胞综合征的本质是机体免疫系统在各种潜在致病原刺激下过度活化,导致严重的过度炎症反应和病态免疫,从而产生一系列临床症状的过程。

流行病学

噬血细胞综合征是一种少见病,但可以在各年龄段发病。

噬血细胞综合征尚缺乏大规模流行病学调查。国外研究资料显示原发性噬血细胞综合征在儿童的年患病率为1~10/100万,5万个活产婴儿中1人发病,男女比约为1:1。

该病通常于幼年发病,70%~80%患者在1岁以内发病,90%在2岁以内发病,但也可迟至青少年期或成人期发病。目前国内发现的原发性噬血细胞综合征年龄最大为62岁,国外报道年龄最大为78岁。

继发性噬血细胞综合征由于致病原多种多样,因此发病率更高,可占所有噬血细胞综合征的70~80%。发病年龄在出生后1个月内至82岁不等。

疾病类型

噬血细胞综合征由于病因不同,通常被分为原发性(遗传性)和继发性(获得性)两大类。

原发性噬血细胞综合征

原发性噬血细胞综合征具有明确的家族遗传和(或)基因缺陷,通常于幼年发病,细胞毒功能缺陷是原发性HLH的本质。原发性HLH可分为家族性HLH、免疫缺陷综合征和EB病毒驱动型HLH。

继发性噬血细胞综合征

继发性HLH是由于多种原因造成的抗原刺激导致过度的免疫活化,主要诱因包括自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤等。其他少见类型或由药物引起,器官和造血干细胞移植后的患者也存在发生HLH的风险。

病因

这是一种遗传或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。原发性噬血细胞综合征是由于遗传缺陷导致的;继发性噬血细胞综合征(HLH)是由于多种原因造成的抗原刺激导致过度的免疫活化,其中病毒是最常见的诱因。

基本病因

原发性噬血细胞综合征

原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病,其发病基础是由基因缺陷引起的NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能减低或缺如所导致的过度免疫激活。

原发性HLH的发病机制很有可能以细胞毒细胞没有能力杀伤和消除受感染的抗原呈递细胞为基础,导致各种免疫细胞持续活化,不断分泌细胞因子和趋化因子,产生严重的“炎症因子风暴”。

继发性噬血细胞综合征

继发性HLH与各种各样的潜在疾病有关,是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病。

继发性HLH患者通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。儿童以感染和风湿性疾病为多见,而成人则以恶性肿瘤,尤其是淋巴瘤为主要诱因。

诱发因素

继发性HLH有多种诱发因素,主要包括以下几类。

感染相关性

感染相关HLH是继发性HLH最常见的形式,包括病毒感染、细菌感染、真菌感染以及原虫感染等。疱疹病毒感染,尤其是EB病毒感染是最主要的诱因,约占半数以上。

肿瘤相关性

癌症患者容易罹患HLH,主要是血液系统肿瘤,可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。HLH也在少数实体肿瘤患者中发生,如胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。此外,高强度化疗会增加感染易感性。

自身免疫病相关性

目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。

在儿童患者,全身性青少年特发性关节炎(sJIA)是HLH最多见的病因,系统性红斑狼疮(SLE)也是常见病因之一。

成人患者则以成人Still病和系统性红斑狼疮多见。

其他类型

妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。

罕见的HLH诱因还包括代谢性疾病,如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多种硫酸酯酶缺乏和脂质贮积病等。

症状

患者主要表现为持续性发热、肝脾肿大、进行性全血细胞减少,急性起病,病情发展迅速。可能会伴发肝炎、凝血功能障碍及中枢神经系统症状等。

典型症状

HLH是一种临床综合征,具有典型但缺乏特异性的临床表现,最常见的是发热、脾大和因进行性的血细胞减少引起的一系列相应临床症状和体征。

肝功能损伤、凝血功能障碍和多变的神经系统症状也是HLH的主要临床表现。

另外继发性HLH还伴有与原发病相关的临床表现。

发热

几乎所有的HLH患者均会出现发热,通常体温≥38.5℃,持续发热超过一周,且抗感染治疗无效。发热无法用感染或其他疾病原因来解释,而是由于高炎症因子血症所致。

淋巴造血器官的肿大

脾脏肿大可见于大多数的HLH患者,这可能与淋巴细胞及组织细胞浸润有关。部分患者伴有全身多发的淋巴肿大。

肝炎和凝血功能障碍

大多数HLH患者均有肝炎表现,这可能是因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾肿大、转氨酶升高和胆红素增高,并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤,引起肝细胞功能的损害和凝血功能障碍。

中枢神经系统症状

超过四分之一的患者会出现神经系统症状,如昏迷、癫痫等。一些患者可能表现出精神改变,包括情绪障碍、谵妄等。

伴随症状

消化系统症状

非特异性的消化道症状包括慢性腹泻、恶心、呕吐和腹痛,特异性表现包括消化道出血、胰腺炎和溃疡性肠病。

皮肤改变

患者可有非特异性的皮肤表现,包括全身斑丘疹样红斑性皮疹、全身性红皮病、水肿、脂膜炎、麻疹样红斑、瘀斑及紫癜。

肺部损伤

表现为咳嗽、呼吸困难,部分患者可出现肺功能损伤,表现为急性呼吸衰竭伴肺泡或间质浸润。肺功能的恶化是一个不良预兆,提示HLH感染控制不佳,死亡率极高。

就医

当患者出现持续性发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的肝功能损伤时应当警惕HLH的可能;同时,在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义。

诊断HLH没有单一的特异性标准,医生主要根据患者症状、体征、既往病史及检查结果诊断该病,由于该病的病因复杂,需要做的实验室检查也相对较多。

医生可能会问如下问题:

  • 发热有多久了;
  • 最高体温多少;
  • 有没有畏寒寒战;
  • 身上有没有出血点;
  • 有没有咳嗽咳痰;
  • 既往诊断过什么疾病;
  • 家族有没有类似疾病。

HLH一旦发生,进展速度很快,直接危及生命,需要早期、及时治疗。

就诊科室

血液科、儿科。

相关检查

查体

噬血细胞综合征可引起全身多个系统的问题,医生会进行全身细致的查体,着重会进行神经系统、呼吸系统的体格检查、淋巴结、肝脾的触诊等检查。

实验室检查

血常规

血细胞减少为HLH诊断标准之一,表现为外周血中三系中至少有两系以上减少:血色素<90g/L (小于4周的婴儿:血色素<120g/L),血小板<100×109/L, 中性粒细胞<1.0×109/L。且血细胞减少不是骨髓造血功能减低所致。

肝功能

HLH常伴有肝功能异常,以转氨酶升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高和胆红素升高为主要表现。

血清铁蛋白

高血清铁蛋白是HLH的诊断标准之一。铁蛋白是由激活的巨噬细胞分泌的,是监测疾病的良好指标。

血脂检测

高甘油三酯血症是HLH的诊断标准之一。甘油三酯的水平与HLH患者的症状的改善有密切关系,可以用来鉴别HLH移植后患者是否存在噬血的复发。

凝血功能

低纤维蛋白原血症,是HLH的诊断标准之一。患者有肝功能受损导致凝血因子合成能力下降,同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损,故HLH患者可出现出血与血栓并存的凝血功能障碍。

影像学检查

CT

CT检查可以明确是否存在肺部感染及肿瘤性病变存在的情况。

病理检查

组织病理检查

在骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结中发现噬血现象有助于该病的诊断。

脑脊液检查

脑脊液中单核细胞或者蛋白质的升高支持HLH的诊断。在儿童HLH中,大约有50%存在脑脊液的异常,主要表现为脑脊液细胞增多。

骨髓检查

早期可表现为正常增生骨髓象,后期可表现单核、巨噬细胞增多,骨髓发现噬血现象而无恶变证据。

需要注意的是,噬血现象是HLH的关键标志,但是不是唯一的诊断标准。

特殊检查

NK细胞活性检测

NK细胞活性是HLH诊断标准之一,NK细胞功能缺乏是原发性噬血细胞综合征的免疫特征,但获得性HLH也可如此表现

可溶性白介素-2受体水平

可溶性白介素-2受体(sCD25)是HLH诊断标准之一,它是最有用的炎症标记物,是重要的免疫抑制物,反应了机体过度的免疫活化状态。

EB病毒及其他病原学的检查

感染相关噬血细胞综合征中,常见的感染类型是病毒(41%),分支杆菌(23%),细菌(23%),真菌(13%)。其中,EBV-HLH在临床中最为常见。

基因测序

基因测序确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准。

诊断标准

HLH-2004诊断标准(国际组织细胞协会,2004年修订),符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。

  • 分子诊断符合HLH

在目前已知的HLH相关致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。

  • 符合以下8条指标中的5条

1. 发热:体温>38.5℃,持续>7天;

2. 脾大;

3. 血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;

4. 高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症:三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;

5. 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;

6. NK细胞活性降低或缺如;

7. 血清铁蛋白升高:铁蛋白≥500μg/L;

8. 可溶性白介素-2受体升高。

治疗

HLH的治疗策略分为两个主要方面,短期策略以控制过度炎症状态为主,长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主。

控制过度炎症状态通过以下几个方面实现:

  • 控制和消除致病诱因;
  • 阻止T细胞增殖和活化;
  • 通过阻断过度的细胞因子生成及其功能来阻止和控制炎症进程。

纠正潜在的免疫缺陷包括:

  • 对原发性HLH,进行异基因造血干细胞移植来纠正缺陷基因;
  • 对继发性HLH,积极控制原发病。

急性期治疗

诱导治疗

根据国际组织细胞协会的最新意见,一旦确诊HLH,在排除禁忌症后尽快使用诱导治疗,用药包括:地塞米松、依托泊苷以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。

CNS-HLH治疗

中枢神经系统受累的HLH(CNS-HLH)对有中枢神经系统受累证据的患者,病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松治疗。

疗效评价

诱导治疗期间,建议每2周评估一次疗效。疗效评价的主要指标包括 sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象、意识水平(有CNS-HLH者)。

一般治疗

HLH 患者由于严重的血小板减少和凝血功能异常,自发性出血的风险很高。治疗期间的目标是将血小板计数维持在 50×109/L 以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物,必要时需要补充凝血因子。

重组人血小板生成素(TPO)也可在HLH治疗期间用于提高血小板计数水平。

由于炎症反应或可能的药物毒性损害,患者可能在疾病过程中出现或发展为心功能、肝功能、肾功能等多脏器不全。因此,在诊断时应充分评估患者的脏器储备功能,并给予对症支持治疗,严密监测脏器功能。

药物治疗

挽救治疗

诱导治疗后的2~3周进行疗效评估,对于经初始诱导治疗未能达到预期疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。

关于HLH的挽救治疗,国内外尚无统一的推荐方案。

综合目前各临床试验的研究结果和药物在我国的上市情况,推荐下列挽救治疗方案。

DEP或L-DEP联合化疗方案

脂质体多柔比星+依托泊苷+甲泼尼龙,病情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。对于难治性EBV-HLH,可在DEP方案的基础上加用培门冬酶或门冬酰胺酶。

混合免疫治疗

该方案是抗胸腺细胞球蛋白+地塞米松的药物治疗方案。

维持治疗

若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现,并且免疫功能恢复正常,且没有已知的HLH相关基因缺陷,可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。

  • 符合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT )指征的患者应尽早进行。
  • 对于暂时不能进行allo-HSCT的原发HLH患者,维持治疗为地塞米松加依托泊苷。
  • 对于继发性HLH患者应在HLH诱导治疗后病情得到有效控制同时应积极针对原发病治疗。

其他治疗

异基因造血干细胞移植( allo-HSCT)。

allo-HSCT的指征

  • 持续NK细胞功能障碍;
  • 已证实为家族性/遗传性疾病的患者;
  • 复发性难治性HLH;
  • 中枢神经系统受累的HLH患者。

注意事项

即使患者的确切病因并未明确,当确诊HLH时也应开始寻找供者,因为发病至移植的时间是一个影响HLH进展和死亡的因素。移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。

预后

HLH病情进展快,一旦发生,其进展速度很快,直接危及生命,未经治疗的活动性原发性HLH患者的生存期大约只有2个月,部分HLH通过规范化治疗可以治愈的。

康复

HLH治疗后的后续治疗非常重要,主要包括:

  • 原发性HLH在诱导及维持治疗后需行异基因造血干细胞移植术。
  • 继发性HLH在诱导及维持治疗后需积极治疗原发病。

并发症

HLH可并发多种并发症,若治疗不得当,患者往往因为病情急剧进展导致死亡,主要包括:

  • 弥漫性血管内凝血;
  • 肝功能衰竭;
  • 呼吸功能衰竭;
  • 心功能衰竭;
  • 多器官功能衰竭;
  • 败血症、感染性休克。
日常

HLH的日常生活管理重在防治感染、积极治疗原发病。该病是不可以预防的。

家庭护理

HLH常伴有发热,应当注意让患者保持合适的体温,合理利用物理降温、药物降温等方式控制体温。

注意合理饮食,加强全身营养,结合患者喜好选择食物,并注意少食多餐、戒酒、戒烟。因发热患者常有营养摄入、水电解质摄入不足等情况,可以依据血液检查结果,在平时饮食中适当增加食盐及高蛋白质食物的摄入量。

日常生活管理

运动

遵医嘱适当运动,避免过度劳累及受凉。

饮食

患者因发热、肝功能损害常常不思饮食,患者饮食应当以清淡、易消化食物为主,饮食中需注意补充蛋白质类物质;戒烟限糖,避免摄入酒精等刺激性饮品。

日常病情监测

定期复诊,在家注意监测病情,关注症状是否有进展加重等情况。

特别注意事项

在HLH症状改善后不可以中断治疗,需继续坚持原发病治疗或行异基因造血干细胞移植术。

预防

该病是不可以预防的,一旦发现相关症状,尽早就诊,及时治疗。

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