儿童白血病

科室:血液科、儿科
概述
  • 我国儿童发病率最高的恶性肿瘤
  • 表现为贫血、出血、发热及淋巴结肿大等症状
  • 其中急性淋巴细胞白血病最为常见
  • 不同类型的白血病预后也各有不同

疾病定义

儿童白血病是一类造血系统恶性肿瘤性疾病,是我国儿童发病率最高的恶性肿瘤,约占所有儿童恶性肿瘤的1/3。白血病的发生是由于骨髓中的造血细胞出现异常的分裂增殖,形成白血病细胞,从而导致白血病。

流行病学

根据2013年的统计,我国5岁以下儿童白血病发病率为11.81/10万,5~10岁儿童发病率为4.61/10万,10~15岁的发病率为4.50/10万,15~20岁的发病率为4.75/10万。

儿童急性淋巴细胞白血病( ALL)是在儿童中最常见的白血病,约占儿童急性白血病的70%左右。中国儿童急性淋巴细胞白血病(15岁以下)发病率约为3~3.5/10万;如扩大至18岁以下,每年新发患儿1万人左右。儿童急性淋巴细胞白血病发病的高峰年龄一般在3~5岁,以后逐渐下降。

儿童急性髓系白血病(AML)的发生率仅次于儿童急性淋巴细胞白血病,占儿童急性白血病的20%左右。其中急性早幼粒细胞白血病( APL)占儿童急性髓系白血病的10%左右。

此外,儿童慢性髓性白血病( CML)较为少见,占儿童白血病的3~5%。

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)主要发生于4岁以下的婴幼儿,中位确诊年龄为2岁,男孩发病率高于女孩。幼年型粒单核细胞白血病占儿童白血病的1~2%。

疾病类型

疾病分类

白血病通常按起病缓急分:

  • 急性白血病细胞:分化较差,以停滞在早期阶段的原始及早幼细胞为主,疾病发展迅速。
  • 慢性白血病细胞:分化较好,以幼稚或成熟细胞为主,发展缓慢,病程较长。

白血病还可以按异常增生的血细胞类型划分:

  • 淋巴细胞白血病:会影响形成淋巴或淋巴组织的淋巴细胞,淋巴组织构成免疫系统。
  • 髓系白血病:会影响髓系细胞,包括红细胞,粒细胞、单核细胞和巨核细胞。

综合起来,儿童白血病主要包括以下几大类:

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)

主要起源于骨髓内的前体B或前体T细胞(白细胞的主要种类)的异常增生和聚集。异常增殖抑制了正常造血功能,最终影响到红细胞,粒细胞和血小板的正常产生,导致贫血,中性粒细胞减少和血小板减少;肿瘤细胞也可也侵犯髓外组织,如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾,淋巴结或骨组织等,引起相应病变。

  • 法、美、英分型系统(FAB):

儿童急性淋巴细胞白血病可根据骨髓细胞形态学分为L1、L2 和L3 三型。但目前这种分型已不再作为危险度分组的依据。

  • 根据淋巴细胞免疫分型:

急性B淋巴细胞白血病(B-ALL),B-ALL又主要分为早期前B、普通B、前B、 成熟B 四种类型。急性T淋巴细胞白血病(T-ALL),T-ALL又主要分为早前T、前T、皮质T及髓质T 四种类型。

  • MICM分型:

临床上,医生通常会对急性淋巴细胞白血病进行MICM分型,即在细胞形态学(morphology, M)、免疫表型(immunology, I)、细胞遗传学(cytogenetics, C)、分子生物学(molecular biology, M)这四个方面对患儿的骨髓及血液样本进行检测,以便进行精确的诊断分型,帮助确定后续治疗方案。

儿童急性髓系白血病( AML)

急性髓系白血病也称为急性髓细胞白血病、急性粒细胞性白血病,或急性非淋巴细胞性白血病。这些患者的骨髓会生产大量不正常的红细胞、或白细胞、或巨核细胞。如果不及时治疗,往往迅速恶化。

  • FAB分型标准:

根据细胞形态学,急性髓系白血病可以按照FAB分型标准分为M0、M1~M7型。

  • MICM分型:

和急性淋巴细胞白血病类似,临床上医生也会对急性髓系白血病进行MICM分型,以便进行精确的诊断分型,帮助确定后续治疗方案。

需要特别指出的是,儿童急性髓系白血病包含了约10%的急性早幼粒细胞白血病。急性早幼粒细胞白血病通常伴有严重的凝血异常、表现为不同程度的出血,病程进展非常快,所以有专门的治疗考量。

急性早幼粒细胞白血病依据FAB分型属于急性髓系白血病M3型,有特征性的第15号和第17号染色体易位(记作t(15;17)),可以检出这种染色体易位导致的PML-RARα融合基因阳性。

儿童慢性髓性白血病(CML)

慢性髓性白血病也称为慢性粒细胞性白血病(CGL)。这种类型的白血病较少见于儿童。

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

幼年型粒单核细胞白血病是儿童早期阶段一种少见的特殊类型髓系白血病,主要发生于婴幼儿。幼年型粒单核细胞白血病既不属于慢性白血病,也不属于急性白血病,世界卫生组织(WHO)将其分类为骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。

幼年型粒单核细胞白血病以粒单核细胞异常增生和分化及器官浸润为显著特征,预后不理想。

国际幼年型粒单核细胞白血病工作小组确定幼年型粒单核细胞白血病诊断标准如下:

须同时满足以下所有标准:

  • BCR-ABL融合基因阴性。
  • 外周血单核细胞绝对计数≥1.0×109/L。
  • 脾大
  • 骨髓或外周血幼稚细胞比例<20%。

须满足以下至少1项:

  • 存在RAS或PTPN11基因体细胞突变。
  • 符合1型神经纤维瘤病诊断标准,或存在NF1基因突变。
  • 7号染色体单体(正常人有2条7号染色体)。

须满足以下至少1项:

  • 外周血白细胞≥10×109/L。
  • 外周血出现髓系幼稚细胞。
  • 血红蛋白F升高。
  • 存在除7号染色体单体外的其他克隆性细胞遗传学遗传。
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子高敏感。

疾病分期

儿童急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病通常只进行危险度分组,不分期。

儿童慢性髓性白血病(CML)根据疾病的进展情况,可分期为慢性期、加速期和急变期。

CML慢性期

  • 低热、乏力、多汗、体重减轻。
  • 外周血白细胞计数升高,主要为中性、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞,原始粒细胞+早幼粒细胞<10%,嗜酸和嗜碱粒细胞增多,有少量有核红细胞。
  • 骨髓增生明显至活跃,粒系为主,原始细胞<10%。
  • 费城染色体或BCR-ABL融合基因阳性。
  • 粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)培养集落或集簇较正常明显增加。

CML加速期

符合下列任何一项:

  • 外周血或骨髓中原始细胞占10~19%。
  • 外周血嗜碱粒细胞≥20%。
  • 持续血小板减少(PLT< 100×109/L)或治疗无效的持续性血小板增多(PLT >1000×109/L)。
  • 进行性脾脏增大或白细胞计数增高,治疗无效。
  • 除费城染色体阳性(Ph+)外,又出现其他染色体异常。
  • 粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU-CM)培养,集簇增加而集落减少。
  • 骨髓活检显示胶原纤维增生。

CML急变期

符合下列任何一项:

  • 外周血或骨髓中原始细胞≥20%。
  • 出现髓外浸润。
  • 骨髓活检可见原始细胞成片或聚集成簇。

疾病危险度分组

在临床上,儿童急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病会进行危险度分组,以便进行分层治疗。

儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的危险度分组

ALL低危组,符合以下所有条件:

  • 1岁或以上且不满10岁。
  • 白细胞计数低于50×109/L。
  • 诱导化疗第15~19天,或诱导化疗第33~45 天,骨髓细胞形态学检查结果为M1状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞<5%)。
  • 诱导治疗第15~33天微小残留病变(MRD)<1×10-2,且巩固治疗前MRD<1×10-4。

ALL中危组,满足以下条件至少一项:

  • 年龄10岁或以上。
  • 初诊时最高白细胞计数高于50×109/L。
  • 存在中枢神经系统或睾丸浸润。
  • t(1;19) (E2A-PBX1)染色体重排。
  • 第15~19天骨髓细胞形态学检查结果为M2(5%≤原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞<20%),且第33~45天骨骨髓细胞形态学检查结果为M1。
  • 费城染色体阳性(Ph+)。
  • iAMP21染色体变异。
  • 类型为急性T淋巴细胞白血病。
  • 诱导治疗第15~19天,1×10-3≤MRD<1×10-1;或诱导治疗后(第33-45天),1×10-4≤MRD<1×10-2;或巩固治疗前,MRD<1×10-4。

ALL高危组,满足以下条件至少一项:

  • 患儿年龄小于1岁。
  • 第15~19天骨髓细胞形态学检查结果为M3状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥20%)。
  • 第33~45天骨髓细胞形态学检查结果显示未完全缓解,M2或M3状态(原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞≥5%)。
  • t(4; 11)(MLL-AF4)或其它MLL基因重排阳性。
  • 低二倍体(染色体总述≤44)或DNA指数(DI)<0.8。
  • IKZF缺失阳性。
  • 存在MEF2D重排。
  • 存在TCF3-HLF/t(17;19)(q22;p13) 基因重排。
  • 诱导治疗后(第33~45天),纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤初肿瘤体积的1/3。
  • 诱导治疗第15~19天MRD≥1×10-1;或诱导治疗后(第33~45天)MRD≥1×10-2;或巩固治疗前MRD≥1×10-4。

儿童急性髓系白血病(AML)的危险度分组

以下AML的危险度分组不包括急性早幼粒细胞白血病。

AML低危组:

儿童急性早幼粒细胞白血病(FAB分型为M3),及FAB分型为M2b、M4Eo或其他携带第16号染色体倒位的患儿。

AML中危组,不属于低危组,且不存在以下危险因素:

  • 患儿诊断为急性髓系白血病时年龄不超过一岁。
  • 诊断时白细胞计数≥100 X 109/L。
  • 7号染色体缺失。
  • 骨髓增生异常综合征。
  • 标准方案一个疗程不缓解。

AML高危组:

存在前述五种危险因素中的任意一种。

急性早幼粒细胞白血病的危险度分组

  • 低危组:白细胞计数<10×109/L。
  • 高危组:白细胞计数≥10×109/L,或存在FLT3-ITD突变,或低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。
病因

儿童期白血病的病因通常和染色体及基因变异有关,很多患儿在出生时就已经携带了疾病相关的变异。但儿童白血病并非遗传性疾病,其相关的变异基本上是由于发育过程中的异常引起。

目前尽管已知某些环境和遗传因素与儿童白血病风险有关,但目前还不清楚确切的病因。

基本病因

儿童白血病的发生是由于相关染色体和基因在患儿的发育过程中出现了变异,目前已知慢性髓性白血病通常是由一种叫“费城染色体(Ph)”的染色体变异引起的。费城染色体指的是染色体9号和22号之间的易位(记为t(9;22)),导致BCR和ABL基因融合,形成BCR-ABL融合基因。

当骨髓中的造血细胞不经过正常的成熟进程而繁殖迅速,这些不正常的细胞就会在骨髓中越来越多,形成白血病细胞。

白血病细胞会挤占正常细胞的生存空间,并能迅速溢出进入血流,并通过血液到达身体的其他部位,如淋巴结、脾、肝、中枢神经系统(脑和脊髓)、睾丸,或其他器官,形成浸润,影响其他细胞的正常功能,导致白血病的各种症状。

大多数情况下,白血病是发生在白细胞上的,但也有一些白血病是发生在其它类型的血细胞上。

诱发因素

已知某些环境和遗传因素与儿童白血病风险有关:

  • 大量接触电离辐射,如核辐射(如原子弹爆炸、核事故等)、X射线等。不过,电离辐射只有在累计剂量很大的时候,才会增加白血病的风险。平时医院里进行的X光、CT等涉及电离辐射的医疗检查,其剂量通常不会累计到致癌剂量,因此对一般人来讲是安全的。此外,手机、微波炉、WIFI等日常辐射并不属于电离辐射,没有证据表明其与白血病风险有关。
  • 环境中的某些致癌物,如苯及其衍生物、甲醛等,也和白血病风险升高有关。
  • 某些病毒,比如艾滋病病毒,与淋巴细胞白血病的发病有关。
  • 绝大多数儿童白血病都不会遗传。但如果在同卵双胞胎中,如果一个孩子在一岁前确诊儿童白血病,另一个孩子也可能有较高的发病风险

除以上的风险因素,各类型的儿童白血病还有一些特殊的风险因素,有些特殊的基因变异和遗传性疾病也可能增加儿童白血病的风险。

症状

儿童白血病的主要症状有:不明原因的发热、贫血、出血,以及白血病细胞浸润(主要表现为肝、脾、淋巴结肿大),但个体间可存在较大差异。症状表现时间可长可短,短则几天,长则四五个月,一般急性表现为两周到两个月。

典型症状

发热

发热主要是白血病本身所致,这种发热通常为38℃左右的中低热,用抗生素治疗无效,在诱导治疗 72 小时内可缓解。不过,但由于白血病患儿白细胞数量减少且其功能异常,尤其是中性粒细胞数值减低,导致免疫功能低下,因此也可能伴随感染。

最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎,也可能是发生口腔黏膜感染或消化道感染(如胃肠炎)。 少数患儿发病时便有较严重的感染,如脓毒血症。感染源可能为几乎任何病原体,容易发生合并感染。

贫血相关症状

出现较早,并随病情发展而加重。表现为面色苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等,指甲和眼睑结膜也可出现不同程度的苍白。

出血

多数表现为皮肤和黏膜出血或瘀斑(如皮肤的淤青), 以及不明原因的流鼻血或牙龈出血。有的孩子可能会出现消化道出血或血尿,但非常少见。急性早幼粒细胞白血病的患儿有可能出现肺出血或颅内出血的致命性危险。

白血病细胞浸润

通常表现不同部位淋巴结肿大和/或肝脾肿大。如果白血病细胞在骨髓内短期快速增殖或浸润骨的干骺端,患儿可能出现骨、关节痛。在部分患儿中,关节痛可能是首发症状,且血常规可能完全正常,应用激素后可暂时缓解。

白血病细胞也可能侵犯睾丸和脑部,特别是急性淋巴细胞白血病(ALL),导致睾丸白血病和中枢神经系统白血病(也称脑膜白血病)。此外,在急性髓系白血病(AML)中,白血病细胞也可能浸润眼眶、牙龈或皮肤。

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)中,由于白血病细胞常常浸润肺部,因此还可能出现呼吸困难。

皮肤损害

在幼年型粒单核细胞白血病(JMML)中常见,是这种疾病的重要特征,表现为斑丘疹、皮肤折叠处(如腹股沟和腋窝)色斑、黄色瘤、绿色瘤、牛奶咖啡斑等。

伴随症状

  • 孩子因贫血而乏力时,可能表现为需要大人抱(尤其是低龄儿童)。
  • 关节痛可能会表现为不愿走路。
  • 纵隔淋巴结肿大严重,可能会压迫器官,导致患儿呼吸困难。
就医

儿童白血病的确诊和分型主要参考临床症状、体征、骨髓细胞学检查结果、免疫分型、遗传学特征及分子生物学检测等。这些信息对疾病的诊断、危险度分组和预后判定非常重要。

同时,医生也会进行其他辅助检查,如超声、胸片、血液生化等来评判患儿身体情况及具体病情。

就诊科室

血液科、儿科、儿童肿瘤科。

相关检查

医生会先询问之前的疾病史、家族史及治疗情况再根据情况进行相关检查。

体格检查

常规的身体检查,包括身体状况,疾病的表现,其他不正常的体征比如无痛的肿块。

骨髓活检

医生会对患儿进行骨髓穿刺,即在髂骨部位采用特殊的空心针头进行穿刺,以抽取小量骨髓,之后送实验室进行细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学等方面的相关检测,以便确诊及进一步分型。

  • 形态学检查:根据样本中的细胞形态学进行FAB分型。
  • 免疫分型:通过细胞表面的免疫学标记对细胞的类型进行分析。
  • 细胞遗传学和分子生物学分析:对样本中细胞的染色体及与疾病相关的融合基因进行检查,已确定是否有染色体的损伤、丢失、重组,或者有多余的染色体,以及是否有与疾病相关的融合基因。

脑脊液检查

脑脊液是人体中枢神经系统里的一种体液。脑脊液检查的目的是检查患儿是否出现中枢神经系统白血病。脑脊液检查的采样要通过腰部穿刺,即通过特殊的腰椎穿刺针,抽取患儿脑脊液进行细胞学等各项检查。

血液检查

  • 血常规:血小板数目、各类白细胞的计数、血红蛋白含量、红细胞比例。除自动化血常规检查外,还应该做血涂片进行人工分类。
  • 血液生化检查:检查血液中常规的生化指标,以确定是否有超出正常范围的。肝肾功能、乳酸脱氢酶含量,及电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。
  • 凝血功能检查:包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白降解产物(FDP)。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。

影像学检查

胸部X片、腹部B超,并根据病情选择超声(以便了解心功能及腹部脏器情况)、电子计算机断层扫描(CT,评估头部或胸腹部占位、出血或炎症情况)或磁共振成像(MRI,用于评估占位及出血和血管情况)。

鉴别诊断

儿童白血病常常应该与以下的疾病鉴别(幼年型粒单核细胞白血病的鉴别诊断特殊)

类白血病反应

可有肝脾大,血小板减少,末稍血中偶见中晚幼粒及有核红细胞,但类白血病反应往往存在感染诱因,当原发病控制后,血象即恢复。

传染性单核细胞增多症

EB 病毒感染所致,有肝脾、淋巴结肿大,发热、血清嗜异凝集反应阳性,EBV 抗体阳性,白细胞增高并出现异型淋巴细胞,但血红蛋白及血小板计数正常,骨髓检查无白血病改变。

再生障碍性贫血

出血、贫血、发热和全血细胞减少与白血病低增生表现有相似点,但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大,骨髓细胞增生低下,无幼稚细胞增生。

风湿与类风湿关节炎

部分白血病患儿以关节疼痛为首发症状,血液学检查可能完全正常,容易误诊为风湿或类风湿关节炎,遇不典型病例应争取尽早进行骨髓检查,以便确诊。

幼年型粒单核细胞白血病的鉴别诊断:

其他的骨髓增生性疾病

幼年型粒单核细胞白血病(JMML)容易与其他类型的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤混淆。但JMML通常发生于5岁以下。因此,6岁或以上的儿童可考虑是否可能为其他类型的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。

血小板减少性紫癜

同时,由于JMML常以血小板减少为首发特征,因此容易被误诊为特发性或免疫性血小板减少性紫癜。但JMML患者单的核细胞比例和绝对计数升高,可据此鉴别。

巨细胞病毒和EB病毒感染

此外,巨细胞病毒和EB病毒感染在血象上可能与JMML有相似之处,可通过病毒血清学鉴别。

其他造血系统恶性肿瘤

JMML与其他造血系统恶性肿瘤,可通过骨髓穿刺涂片相鉴别。

治疗

儿童白血病的常用治疗方式包括化疗和造血干细胞移植。

儿童急性白血病由于病情进展迅速,一经确诊,应立即进行诱导化疗,短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状。

诱导化疗成功后,依据危险程度分级,进行相应强度、剂量的治疗。儿童急性白血病的治疗通常分为三到四个阶段:诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期(有些急性髓系白血病的治疗方案没有维持治疗期,强化治疗期后即结束)。

对于部分中高危及复发的患儿,需要考虑造血干细胞移植。

慢性髓性白血病虽然有以伊马替尼为代表的分子靶向药,但由于耐药的几率、累计药物毒副作用、经济负担等原因,异基因造血干细胞移植仍是其患儿获得长期无病生存的首选治疗手段。

急性期治疗

儿童急性白血病由于病情进展迅速,一经确诊,应立即进行诱导化疗,短时期内减少肿瘤负荷并减轻由于肿瘤引起的各种临床症状。

例如,急性早幼粒细胞白血病是具有明显凝血异常的恶性血液病,一旦怀疑急性早幼粒细胞白血病即使尚未完成所有实验室检查也应立即开始全反式维甲酸治疗。急性早幼粒白血病治疗早期凝血异常易引发重要脏器出血,如果度过这个危险期,治愈率可以达到90%以上。

药物治疗

儿童白血病为恶性肿瘤性疾病,主要的用于治疗的药物是化疗药物和用于抗感染或其他常规对症治疗的药物,临床中应遵医嘱。

化疗

不同种类、不同的危险度分组的儿童白血病,对应的化疗方案都有所不同,患者应遵医嘱,以标准的治疗方案为基础进行化疗。

儿童急性淋巴细胞白血病

医生会根据患儿的危险度分组,采用多种化疗药物的组合进行治疗。目前,对儿童急性淋巴细胞白血病,国内最常用的是化疗方案是CCLG-ALL-2008和CCCG-ALL-2015等方案。急性淋巴细胞白血病化疗的标准治疗流程包括诱导治疗期、巩固治疗期、强化治疗期和维持治疗期4个阶段。

为预防和治疗中枢系统白血病,急性淋巴细胞白血病不仅要进行静脉化疗,还需进行鞘内化疗,即将化疗药物注射到脑脊液内,以便杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。

费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患儿,在化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或达沙替尼。如果出现耐药,可在巩固治疗后进行造血干细胞移植。

儿童急性髓系白血病(不包括急性早幼粒细胞白血病)

诱导治疗期

中危、以及除儿童早幼粒细胞白血病外的低危髓系白血病:目前首选DAE方案(柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷),或HAD方案(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+依托泊苷)。

高危髓系白血病患儿首选IA方案[去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷] 或DAE方案。或根据医生建议选择新型抗肿瘤药物化疗。如果患儿在诱导治疗前白细胞计数大于100 X 109/L,可以采用小剂量细胞毒药物减轻白血病细胞负荷,防止肿瘤溶解综合征,待白细胞计数小于50 X 109/L后,再进行联合化疗。

低增生性急性髓系白血病或并发感染的患儿需控制感染的同时给予适度化疗, 待一般状态改善后再进入上述诱导化疗。

巩固治疗期

诱导化疗完全缓解者再用原方案一个疗程。

强化治疗期

强化治疗主要用中、大剂量的阿糖胞苷联合其他化疗药物进行化疗,以防止复发,提高长期无病生存率。

维持治疗

目前,对于低危组的儿童急性髓系白血病,诱导缓解、巩固强化后不主张维持治疗。中、高危组的儿童急性髓系白血病患儿,单纯的化疗容易复发。

鞘内化疗

除M3亚型外的急性髓系白血病亚型,需要进行鞘内注射预防或治疗中枢神经系统白血病。

儿童急性早幼粒细胞白血病

全反式维甲酸以及砷剂对急性早幼粒细胞白血病的疗效确切。

低危组方案为:口服全反式维甲酸(ATRA)+砷剂(静滴三氧化二砷或口服复方黄黛片)。全反式维甲酸需在骨髓形态学证实为急性早幼粒细胞白血病时立即给药。砷剂需在分子生物学证实PML-RARa融合基因阳性时给药,建议一周内给药。

高危组方案为:口服全反式维甲酸+砷剂(静滴三氧化二砷或口服复方黄黛片)+静滴蒽环类药(去甲氧柔红霉素或柔红霉素)。全反式维甲酸和砷剂的给药时间和低危组一致。

若初诊或诱导后白细胞计数大于10×109/L,可在以下药物中选择其中之一:羟基脲、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱。高危组在此基础上加用蒽环类药物。

如果停药后出现PML-RARa融合基因阴转阳情况,且持续2次以上,也建议进行异基因造血干细胞移植。

由于儿童急性早幼粒细胞白血病可能引起弥散性血管内凝血(DIC),十分危险,因此在诱导治疗期务必待弥散性血管内凝血控制后,再进行鞘内化疗注射,以预防或治疗中枢神经系统白血病。

放疗

儿童急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病的患儿大部分不需要放疗,但如果侵犯中枢神经系统,则需要在完成延迟强化治疗后、维持治疗前,接受颅脑放疗(初诊时即合并中枢神经系统白血病且治疗反应良好者除外)。

如果初诊合并睾丸白血病,在全身化疗的巩固治疗结束后,如果睾丸B 超检查仍有病灶,则需进行活检,如果确定有白血病细胞残留,则需进行睾丸放疗。

在全身化疗骨髓缓解的患儿,如果出现睾丸白血病复发,也需进行放疗。

其他治疗

造血干细胞移植

儿童急性淋巴细胞白血病

费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患儿,在化疗过程中需要联合靶向药伊马替尼或达沙替尼。如果出现耐药,可在巩固治疗后进行造血干细胞移植。

如果急性淋巴细胞白血病患儿符合下述任意一项指征,则需要考虑造血干细胞移植:

  • 诱导缓解治疗失败(第33天骨髓形态未达到缓解)。
  • 第45天骨髓评估微小残留病变(MRD)≥1×10-2。
  • 具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、急性早前体T淋巴细胞白血病(EPT-ALL),或iAMP21染色体异常的患儿,第12 周MRD≥1×10-4。

儿童急性髓系白血病

对于中、高危组的儿童急性髓系白血病患儿,单纯的化疗容易复发,因此,在诱导缓解后有合适供者积极进行造血干细胞移植。移植供者的选择应听从移植医生的建议。

常规化疗对幼年型粒单核细胞白血病的疗效不佳,异基因造血干细胞移植是目前唯一的根治性手段。部分患儿在接受造血干细胞移植之前可能会接受抗代谢化疗药物(如6-巯基嘌呤)或去甲基化药物化疗,以降低白血病细胞数量。

联合治疗

指酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合异基因造血干细胞移植。

目前国内外对儿童慢性髓性白血病尚无统一的治疗方案,目前认为伊马替尼联合异基因造血干细胞移植可能是最佳的治疗方法。

美国血液协会2012年儿童慢性髓性白血病的治疗指南推荐如下疗法:

  • 慢性期的患儿推荐开始用羟基脲治疗,一旦确诊BCR-ABL融合基因阳性,即开始使用伊马替尼治疗,并一直持续,同时每3个月监测疾病状态。如果患儿没有达到缓解状态,则检测BCR-ABL融合基因,并换用第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼。如果患儿疾病仍进展或复发,则进行异基因造血干细胞移植。
  • 加速期的患儿则建议开始即使用达沙替尼治疗,一旦达到缓解,就开始进行异基因骨髓移植。
  • 如果已经进入急变期,则需要开始抗白血病化疗,同时应用达沙替尼一旦达到缓解,就开始进行异基因骨髓移植。

我国目前的现状来说,只有部分儿童慢性髓性白血病慢性期的患者首选伊马替尼作为一线治疗。一旦患儿出现疗效不佳或耐药发生,如果没有经济能力增加药物剂量或选择达沙替尼,则需进行异基因造血干细胞移植。

前沿治疗

靶向治疗

靶向治疗是指通过靶向肿瘤细胞上特殊的分子,有选择性地阻止肿瘤细胞生长,最大限度减少对正常细胞影响的治疗方法。

靶向治疗仍有不良反应存在,由于其特异性,不良反应通常比化疗小。不过,由于儿童白血病通常通过化疗就能达到较高的生存率,因此化疗仍是治疗儿童白血病最主要的手段。目前的靶向治疗方法有一下几种。

酪氨酸激酶抑制剂

在肿瘤细胞中,一种叫酪氨酸激酶的蛋白质常常过度激活,从而诱导细胞过度增殖癌变。酪氨酸激酶抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤生长。

对于儿童慢性髓性白血病来说,酪氨酸激酶抑制剂是一线用药。在费城染色体突变阳性的儿童急性淋巴细胞白血病中,酪氨酸激酶抑制剂也是标准疗法的一部分。

而其它几种酪氨酸激酶抑制剂,如尼洛替尼、达沙替尼等正在临床研究中。

单克隆抗体药物

这类药物可以识别肿瘤上特异的抗原,从而识别并杀死肿瘤细胞,或抑制肿瘤细胞生长。抗体可以单独发挥作用,也可以通过携带细胞毒素或者放射性物质进肿瘤细胞发挥作用。

双特异性抗体(Blinatumomab)和依托珠单抗(Inotuzumab)是治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病的抗体药物。

蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是细胞内用来降解没有用的蛋白的器官,当蛋白酶体被抑制后,蛋白会在细胞内累积引起细胞死亡。这类药物通过抑制肿瘤细胞里的蛋白酶体来杀灭肿瘤细胞。其中,硼替佐米(Bortezomib)可用于治疗复发性儿童急性淋巴细胞白血病。

针对RAS信号通路的靶向药物

由于80%的幼年型粒单核细胞白血病均存在RAS信号通路中的基因突变,因此,针对RAS信号通路的靶向药物,如MEK1/2抑制剂曲美替尼,可能有望改善幼年型粒单核细胞白血病的预后。

CART细胞免疫疗法

CART全称是“嵌合抗原受体T细胞”。它通过基因编辑改变患儿自体或者异基因移植供者的T细胞,使其能够识别肿瘤表面的抗原,然后再将其扩增后输回患者体内来攻击肿瘤细胞。这种经过编辑改造过的T细胞就叫做CART细胞。

目前CART疗法主要用于难治复发的急性B淋巴细胞白血病患者。如果急性B淋巴细胞白血病化疗1-2个疗程不能达到完全缓解(原发耐药),或者化疗中复发,或者停药复发再次化疗无效(耐药性复发),用CART疗法治疗可获得80%的再次缓解率。

CART疗法虽然可以获得很高的完全缓解率,但是多数难治复发的患儿,在CAR T治疗获得完全缓解后仍会复发。在 CART治疗获得完全缓解后,可以考虑接受异基因造血干细胞移植治疗。

当前我国的CART疗法均处于临床研究阶段。

中医治疗

复方黄黛片在急性早幼粒白血病的初治中可遵医嘱使用。

其他中医治疗暂无循证医学证据支持,但有一些中医治疗方法或药物可缓解症状,建议到正规医疗机构,在专科医师的指导下治疗。

预后

不同类型的白血病预后各有不同。

  • 儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后:

国内儿童急性淋巴细胞白血病的五年总体生存率目前也已达到70%,低危组可以达到85%。

  • 儿童急性髓系白血病(AML)的预后:

患儿的预后取决于其分子生物学亚型。其中儿童急性早幼粒细胞白血病生存率较好,绝大多数研究显示,五年生存率可达90%以上。

  • 儿童慢性髓性白血病(CML)的预后:

根据目前国内外的研究,儿童CML仅使用异基因造血干细胞移植,其三年总体生存率为64.2%;应用伊马替尼治疗的总体生存率为78.4%。

影响预后的因素主要是患儿的临床指征以及血液学指标,包括患儿年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞计数、嗜碱粒细胞计数、嗜酸粒细胞计数。

  • 幼年型粒单核细胞白血病(JMML)的预后

幼年型粒单核细胞白血病常规化疗疗效不理想,长期生存率只有10%。异基因造血干细胞移植可达到50%以上的总体生存率。

并发症

卡氏肺囊虫感染

由于白血病患儿免疫力低下,有感染卡氏肺囊虫的可能,因此通常建议长期服用复方磺胺甲噁唑(SMZco),以预防卡氏肺囊虫感染,直至化疗结束后3个月。在使用大剂量甲氨蝶呤24小时前,需停用复方磺胺异噁唑,直到用甲氨蝶呤后至少72 小时,甲氨蝶呤浓度小于0.4 μmol/L后,再开始服用复方磺胺异噁唑。

中性粒细胞缺乏伴感染

白血病患儿中性粒细胞偏低,可能会出现粒细胞缺乏合并感染,通常来势凶猛,进展迅速,因此需要及时给予初始经验性治疗,待病原体明确后,再进行针对性治疗。

一旦发生粒细胞缺乏伴发热,或者明显的粘膜炎症时,除了新碱类药物和糖皮质激素,其它化疗药物需暂时停药,直到体温正常、粘膜炎恢复、感染控制。如果使用门冬酰胺酶,医生会根据患者病情综合考虑使用。如果停药时疗程已经达到20天或以上,或者已经完成本疗程化疗的80%,则不用再追加化疗,否则需要补足疗程。

化疗相关并发症

急性肿瘤溶解综合征

对化疗敏感的肿瘤在初始治疗时,会有大量肿瘤细胞溶解坏死,引起高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、低镁血症及尿酸结晶堵塞肾小管等症状,严重时可能导致急性肾功能衰竭。

在急性淋巴细胞白血病的治疗中,由于该类型对化疗敏感,因此如果肿瘤高负荷,较容易发生肿瘤溶解综合征,需要积极预防。

通常,医生会使用别嘌呤醇、静脉水化、尿酸氧化酶等药物或方法来预防急性肿瘤溶解综合征。如果发生急性肿瘤溶解综合征,则需针对相应症状积极治疗。

分化综合征(DS)

在急性早幼粒细胞白血病患儿中,分化综合征是使用全反式维甲酸或砷剂后出现的常见并发症,一般在用药后2~3天发生,严重者可能有生命危险。

如果患儿同时存在以下3项或3项以上临床表现,则可能患上了分化综合征:外周血白细胞增高、呼吸困难、呼吸窘迫、发热、肺水肿、肺部浸润、胸腔积液或心包积液、周围性水肿、短期内体重增加(较同时段基础体重增加10%或以上)、骨痛、头痛、低血压、充血性心力衰竭、急性肾功能不全、肝功能异常。

如果患儿出现分化综合征,可以使用类固醇激素及其它缓解症状的药物进行治疗,并根据患儿病情调整全反式维甲酸和砷剂的用量。

心脏毒性相关并发症

蒽环类药物和砷剂可引起心脏毒性。

  • 蒽环类药物

可引起急性心肌损伤和慢性心功能损害,前者为短暂而可逆的心肌局部缺血,可表现为心慌、气短、胸闷、心前区不适等。后者为不可逆的充血性心力衰竭,与药物累积剂量相关。

如果心功能检测提示心功能异常,且并非感染所致,需暂停使用蒽环类药物,直至心功能恢复。如果出现心肌损伤,可根据病情选择右丙亚胺(Zinecard)等药物进行治疗。

  • 砷剂

砷剂可引起心律失常。每一个砷剂疗程前,需要检查心电图,每1~2周复查心电图;若发现心律失常风险,需要纠正电解质紊乱,停用可能引起相关症状的可疑药物,并且至少每周复查一次心电图;

如果症状严重,则需对砷剂减量或停药;如果发生扭转性心动过速,应该永久禁用砷剂。

肝脏毒性相关并发症

有些化疗药物对肝脏有毒性,临床表现为转氨酶或胆红素升高。因此,每个疗程前一般需要检查肝功能以确定是否可以按时化疗,维持治疗期间每4~8 周检查一次肝功能, 无特殊情况者可每12周检查一次。

目前市面上有一些“保肝药”,但其作用并不明确,国际上各大临床方案均不常规使用“保肝药”,也没有“保肝药”增加化疗安全性的报道。此外,“保肝药”可能会和化疗药物发生相互作用,增加化疗药物代谢的复杂性,因此不推荐使用辅助性“保肝药”。

神经毒性相关并发症

化疗药物阿糖胞苷和长春新碱有神经毒性。

当阿糖胞苷相关的神经毒性症状非常明显,影响到患儿的正常生活时,需要调整治疗方案中阿糖胞苷的剂量。

长春新碱在使用时,如果出现持续存在的腹绞痛、步态不稳、严重的疼痛、抗利尿激素尿激素异常分泌(SIADH)等明显的中毒表现,则需减量使用,或者改用神经毒性较小的长春地辛。抗真菌药物(唑类)可增加新碱类药物的神经毒性,需谨慎同时使用。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

阿糖胞苷对肺部有毒性,可能引起急性呼吸窘迫综合征,可能出现呼吸困难、低氧血症及胸部X线提示两肺浸润。有这种症状的患儿需要首先通过胸部CT和心脏超声检查排除肺部感染和其他化疗药物心脏毒性的可能性。

如果确定为阿糖胞苷导致的急性呼吸窘迫综合征,可用糖皮质激素进行治疗,推荐使用甲基强的松龙。有条件者可以邀请小儿肺科医生会诊。

肾脏毒性相关并发症

肾毒性药物(如阿昔洛韦)可导致亚临床性肾功能异常。因此,如果患儿在使用大剂量甲氨蝶呤的同时服用这类药物,应视情况将肾毒性药物延迟到大剂量甲氨蝶呤20 小时以后,或者等甲氨蝶呤已经充分排泄后再给药。

门冬酰胺酶相关副作用

门冬酰胺酶可能会引发过敏、胰腺炎和凝血功能障碍。

门冬酰胺酶过敏可表现为皮试阳性、皮疹、过敏性哮喘、过敏性休克、喉头水肿,或肌肉注部位红、肿、热、痛。严重过敏(3-4级)反应一般发生在用药后2~3小时内,因此用药后需要留院观察至少3小时。如果出现过敏反应,需立即停药,同时针对过敏反应的症状,使用抗组胺药、肾上腺素等药物进行治疗。

如果患儿出现疑似胰腺炎的腹痛,必须做腹部超声、CT或核磁共振(MRI)检查以确定是否为胰腺炎。如果确为胰腺炎,则需调整用药方案,并按胰腺炎对症治疗。

门冬酰胺酶对凝血功能有影响。如果患儿有明显的出血或血栓症状,并证实有明显凝血功能异常,可以输注相应的血制品。

血液学毒性相关

化疗药物在清除白血病细胞的同时也会对正常造血产生影响。在使用蒽环类药物化疗前,血象应该达到以下标准:白细胞计数(WBC)≥2.0×109/L,中性粒细胞绝对数(ANC)≥0.8×109/L,血小板(PLT)≥80×109/L。

在儿童慢性粒细胞性白血病的酪氨酸激酶抑制剂治疗中,有如下建议:酪氨酸激酶抑制剂在最初治疗的6个月里可能会引起骨髓抑制。当中性粒细胞绝对值低于0.75×109/L,或血小板低于50×109/L,需停用伊马替尼,待中性粒细胞绝对值大于1×109/L后再重新开始用相同剂量的酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。

如果患儿中性粒细胞减低持续2~4周不能恢复,或者预期患儿可能会出现较长时间中性粒细胞缺乏,可以使用粒细胞集落刺激因子(俗称升白针)。如果血小板计数低于20×109/L时应输注血小板,如果患儿有明显出血症状或感染表现,输注指征可适当放宽。

移植物抗宿主病

进行了异基因造血干细胞移植的患儿,由于供者和患儿基因的差异,患儿身体里的免疫细胞会对移植物进行攻击,产生移植物抗宿主病(GVHD)。

移植物抗宿主病的症状主要集中在皮肤、肝脏和消化道,包括红斑、皮疹、水泡、手脚掌皮肤疼痛、皮肤干裂或剥落、皮肤颜色变深、脱屑变厚甚至硬化,皮疹(外观看上去像苔藓)、黄疸(皮肤和/或眼白发黄)、恶心、呕吐、腹疼、腹泻等。

通常,患儿需要服用抗排异药来控制移植物抗宿主病。常用药物有糖皮质激素、环孢菌素、西罗莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司等。由于轻微的移植物抗宿主病有一定的抗白血病作用,可以帮助预防白血病复发,因此通常会通过药物将移植物抗宿主病控制在适当范围内。

具体疗程医生会根据疾病类型、移植的方式、供者选择,及移植后的并发症而决定。

复发

儿童急性淋巴细胞白血病中,15~20%的患儿会经历复发。复发通常发生于治疗结束后3年内,可发生于骨髓内或髓外,甚至可能髓内髓外同时发生。通常,髓外复发的预后要比髓内复发更好。

急性髓系白血病有一定的复发率。大多数复发发生在诊断后的4年内。绝大多数急性髓系白血病复发为骨髓复发,中枢神经系统复发少见(3~6%)。

幼年型粒单核细胞白血病较容易复发,即便是在造血干细胞移植之后,复发率也有30%。

日常

遵医嘱完成治疗,保持良好的生活习惯及干净的生活环境,注意预防感染。结束治疗后应定期复诊,以便监测复发及远期不良反应。同时,在日常生活中,需给患儿提供营养均衡的饮食,鼓励适量活动,并注意关注患儿的心理健康。

复诊

目前国内大多数医院采取的复查随访方案是:

  • 停药后1年内:每3个月左右复查一次。
  • 停药后第2~5年:每6个月左右复查一次。
  • 停药5年以后:每年复查一次。

通常,结束治疗后的复查包括全面的全身体格检查、实验室化验,有时需要影像学检查和/或骨髓穿刺检查,另外还可能需要复查肝肾功能。具体要检查的项目需要视患儿具体情况而定,要根据医生的建议来决定。

家庭护理

由于治疗中的患儿往往免疫力下降,因此要注意预防感染。要注意勤洗手,保持食物和饮水清洁卫生,良好的生活卫生习惯。保持生活环境的整洁干净,定时开窗通风,保持空气流通。室内暂时不要放鲜花、盆花等,垃圾桶要加盖,垃圾存放时间不宜超过2小时。

应减少患儿与感染患者的接触,也要注意陪护人员的感染情况。如果家中有人感冒,应尽可能避免与患儿接触;如果必须接触患儿,一定要做好洗手(用肥皂或洗手液)、戴口罩等防护措施。同时,家长应注意每天对患儿情况进行观察,如果出现感染或发热迹象,应尽快就医。

同时,儿童白血病的治疗的过程对患儿是个很大的挑战,需要关注患儿的心理健康。疾病和治疗造成的身体变化和痛苦、治疗期间被隔离而缺少外部同伴接触、学业的落后、担心自己不被同伴接纳等等都会影响患儿的心理健康。

家长需要引导孩子以积极的态度正视疾病,接纳自己的身体变化,并且在治疗的过程中在保证卫生的前提下,多鼓励患儿维持外部接触、和同学朋友一起玩,在条件许可的情况下,重回校园,尽早重新融入社会生活。如果孩子有心理障碍,可以请心理医生进行干预。

日常生活管理

休息与运动

需要保障患者的睡眠时间,规律且有质量的睡眠对身体恢复和免疫力都很有帮助。适宜的睡眠环境(通常为光线暗、安静、温度适宜的环境)可能对提高患者睡眠质量有所帮助。

如果患儿的身体条件允许,可以鼓励和协助患儿进行一些活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。

患儿结束治疗后,推荐进行适当的规律运动。如果有条件,可以考虑每天30-60分钟的中强度运动(比如快步走、骑自行车、瑜伽、乒乓球等),每周也可以进行适量的高强度运动(如跑步、游泳、跳绳、有氧操、篮球等)。

饮食

无论是治疗中还是治疗结束后,都建议为患儿提供营养丰富且均衡的饮食,保障优质蛋白质(如肉、蛋、奶、禽、鱼虾、大豆及大豆制品、藜麦等)的摄入,同时多吃五谷杂粮和蔬菜水果,适量食用乳制品和坚果,以保证其它营养素的摄入。同时应少食精米白面、深加工零食和加工肉,控制油盐。

此外,治疗期间,患儿免疫力会下降,应避免过期、变质、不洁及可能有食品安全问题的食物。具体的饮食建议可咨询所在医院的营养师。

生活习惯

研究表明,儿童白血病患者,远期心血管疾病、代谢疾病、继发癌症的风险都较一般人更高。健康的生活方式,如均衡饮食、适量运动等,是预防这些疾病的最重要、最有效手段。同时建议患儿注意控制体重,因为超重可能增加日后再患癌(如乳腺癌、胰腺癌、直肠癌、子宫内膜癌等)的风险。

特殊注意事项

血小板过低时的注意事项

如果患儿血小板过低(一般低于20x109/L),需要注意避免出血,要远离尖锐、带刺的玩具和物品,同时避免一切冲击力剧烈的运动(如蹦跳、足球、篮球等)。

吃东西时注意避免骨头等易戳伤口腔的食物,刷牙时要用软毛刷。同时,对于低龄儿童,应尽量避免剧烈哭闹,以免出现颅内出血。

此外,注意保持患儿大便通畅,不要自行给孩子使用肛门栓剂或者测量肛温,以免引起直肠出血。

除非医生建议,否则不要给孩子服用阿司匹林或布洛芬等容易引起出血的药物。有些非处方感冒药中可能会有布洛芬等成分,需要特别注意。

激素/类固醇治疗期间的注意事项

使用激素/类固醇治疗期间,需注意控制孩子的血糖。饮食上注意限制糖、糖浆、含糖饮料的摄入,少吃容易让血糖快速升高的食物,比如精白米面、土豆、高糖果瓜制品(如蜜饯、葡萄干等)。多吃健康低热量及含钙丰富的食物。

同时,激素/类固醇可促进食欲,因此需注意不要让患儿无节制地饮食,控制体重。此外,激素/类固醇会影响钙和维生素D的吸收,因此需注意摄入含钙丰富的食物,有必要的话可以维生素D和/或钙补充剂。具体情况可以咨询医生和营养师。

门冬类药物治疗期间的饮食注意事项

由于门冬类药物(如门冬酰胺酶)有诱发胰腺炎的可能,因此需要在开始用药前3天到停药后3-5天,限制患儿脂肪的摄入。在此期间尤其要注意限制含饱和脂肪较高的畜肉类油脂(猪油、牛油、黄油及肥肉脂肪),选择一些含脂肪较低的食物或补充合适的脂肪。

需要注意的是,低脂膳食不代表无脂饮食,完全无脂肪的饮食会造成必需脂肪酸缺乏,影响孩子的健康。同时还应注意保证孩子的蛋白质摄入(如瘦肉、鱼虾、鸡胸肉、鸡蛋白等)。

保存病例记录

儿童白血病的患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险,其发作可能是在结束儿童白血病治疗很多年以后,而且这种风险与白血病治疗时的方案和剂量有关。因此,应保留好患儿的所有就诊及治疗记录,以便日后复查和就医时作为参考。

预防

由于儿童白血病的确切病因尚不明确,因此尚无相应的预防方法。但已知某些环境因素和遗传疾病与儿童白血病风险增高有关(见“风险因素”)。因此,家长可注意避开相关环境因素。如果孩子有相关的遗传性疾病,应留意儿童白血病的筛查。此外,家长可留意儿童白血病的早期症状,一经发现,及早就医,做到早发现早治疗,争取最佳的治疗效果。

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