血友病

科室:血液科
概述
  • 一种遗传性凝血功能异常的出血性疾病
  • 终身有出血倾向,预防出血需要综合治疗
  • 接受标准规范治疗可相对正常生活
  • 未规范治疗极易致残或致死

疾病定义

血友病属于一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,是由于体内凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因或凝血因子Ⅸ(FⅨ)基因缺陷,导致FⅧ或FⅨ缺乏,而使患者终身凝血功能异常,终身易于出血。

血友病是一种遗传性出血性疾病,自出生时即可发病,伴随终身。如患者得不到标准规范的治疗,有很高的致残及致死率。而接受标准规范治疗的患者,可以相对正常的生长发育,避免残疾。在发达国家,血友病患者的生活质量及预期寿命基本接近正常人群。

流行病学

有关血友病的最初记载在公元二世纪的犹太法典中出现。19世纪,血友病的携带者通过王室间的通婚使血友病在多个欧洲王室中出现。现在我们已知,在欧洲王室中流行的是血友病B。

血友病绝大多数患者为男性,女性血友病患者罕见。

血友病的发病率没有地区和种族差异,在男性人群中,血友病A的发病率为1/5000,血友病B的发病率为1/25000。女性血友病患者罕见。

血友病的患病率,由于经济等各方面的原因,在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示,我国血友病的患病率为 2.73/10万人口。按此患病率推算,目前我国血友病患者总数约为4万左右。

疾病类型

根据患者缺乏凝血因子的类型,可以分为:血友病A或血友病甲(FⅧ缺乏)及血友病B或血友病乙(FⅨ缺乏)。历史上曾经把FⅪ缺乏称为血友病C或血友病丙,但是由于FⅪ的遗传方式与血友病A或B截然不同,因此现在并不用此名称。

所有血友病患者中,血友病A占80%~85%,血友病B占15%~20%。女性血友病患者罕见。

根据患者体内残存的FⅧ活性(FⅧ:C)及FⅨ活性(FⅨ:C),血友病可以分为:重型(活性<1%)、中间型(1%~5%)及轻型(5%~40%),不同因子活性程度的患者具有不同的出血表现,也是决定患者需要采取何种治疗方案的基础。

病因

如果把人体比作一个工厂,生产出我们所需要的各种产品,如凝血因子FⅧ及FⅨ,那么体内有各种产品的图纸,这个图纸,我们可以称为基因。一旦这个图纸发生了异常或者丢失,那么机体将不能够生产出正常的产品。血友病正是由于体内生产FⅧ及FⅨ的“图纸”,也就是FⅧ及FⅨ的基因,发生了的突变,导致血友病患者体内缺乏“正确的生产FⅧ或FⅨ的图纸”,而不能生产正常的FⅧ或FⅨ,从而使体内FⅧ:C或FⅨ:C缺乏。

基本病因

FⅧ及FⅨ基因位于X染色体,X及Y染色体决定着个体性别。每一个个体体内有两条性染色体,其中从母亲继承的一定是X染色体,而从父亲继承的可以是X染色体或者Y染色体。

男性性染色体为XY,此时,当男性唯一的一条X染色体中FⅧ或FⅨ基因异常时,男性将失去唯一一套“正确的图纸”,从而出现FⅧ:C或FⅨ:C降低而成为血友病患者。

女性由于存在两条X染色体(XX),因此当有一条X染色体含有异常FⅧ或FⅨ基因时,另外X染色体所含有的正常的FⅧ及FⅨ基因在大多数情况下可以维持正常的FⅧ:C及FⅨ:C,因此不发病。这种携带有异常基因的女性,我们称为“血友病携带者”,在其继续生育时,有可能将缺陷基因传递给后代,缺陷基因传递给女孩时则为新的血友病携带者,传递给男孩时产生新的血友病患者。

在少数情况下,女性血友病携带者由于X染色体非随机失活等原因,也可出现FⅧ:C或FⅨ:C降低,而成为血友病患者,称为纯合子患者,因此女性患者极其罕见。

血友病患者家族中有出血的病史是很常见的。血友病一般影响到母亲这一方的男性;但是FⅧ和FⅨ的基因很容易发生新的突变,多达1/3的患者可以没有这种疾病的家族史。

诱发因素

本病的发生无诱发因素。由于患者有终身的出血倾向,出血可以是自发性,外伤或者手术可诱发出血。

症状

血友病A和血友病B患者症状相似,因此在这里不做区分。

血友病患者的症状包括三个方面:

  • 出血及出血相关症状:包括出血部位的疼痛、活动障碍、功能障碍等。
  • 出血所致损伤相关症状:反复的出血引起的累积损伤,如反复关节肌肉出血引起的关节病变、关节残疾或假肿瘤。
  • 治疗相关症状:血友病患者接受不安全治疗或因自身基因等因素在接受治疗后产生的并发症。如血源传播性病毒感染(乙肝、丙肝及HIV感染等)、凝血因子Ⅷ及Ⅸ抑制物。

典型症状

  • 重型患者:FⅧ或FⅨ活性<1%, 以自发性肌肉或关节出血为特征性表现。如未接受标准的预防治疗,致残率高。
  • 中间型患者:FⅧ或FⅨ活性为1%~5%,偶有自发性出血,小手术、外伤后可有严重出血,具有延迟性出血的特点。但是部分患者也可出现类似重型患者频繁自发性出血的症状。
  • 轻型患者:FⅧ或FⅨ活性为5%~40%, 大的手术或外伤可致严重出血,自发性出血罕见。很多患者是偶尔发现实验室检查异常,或者手术后过度出血而被诊断的。

关节出血

血友病患者最常见的症状,约有70%~80%的患者会发生关节出血。既可以在外伤后发生,也可以在日常活动后发生,部分出血发生在“无法察觉”的轻微损伤后。按照关节出血发生率由高到低分别为膝(45%)、肘(30%)、踝(15%)、肩(3%)、腕(3%)、髋关节(2%)及其他部位(2%)。

一般来说,重型血友病儿童在学步前以软组织出血为主,学步后由于自主活动增多,关节开始负重,关节出血的频率提高。

肌肉血肿

血友病患者特征性表现,发生率为10%~20%,分为自发性及外伤性。肌肉血肿所造成的危害与其位置有关,出血压迫周围重要结构如血管、神经时会造成严重后果。发生在前臂或小腿的肌肉血肿可以导致骨-筋膜室综合征,导致动脉压迫形成缺血性挛缩。

腹部肌肉出血在血友病A中也很常见,髂腰肌内部或者周围的出血可以导致疼痛及压痛。发生在右侧时可以类似阑尾炎的症状。股神经被累及时可以在大腿表面出现疼痛。

伴随症状

不同部位出血伴有不同的伴随症状。脑出血时患者可能会出现头痛、意识障碍、癫痫发作等症状,如得不到及时治疗,死亡率高。

关节出血时会伴有关节的肿胀、活动障碍,在医疗条件欠发达的地区,很多患者的关节出血症状被当作是关节炎的表现而不能及时诊断及治疗。长期反复的关节出血,会导致滑膜增厚、滑膜血管增生,长期积液及关节软骨及骨的破坏,出现关节畸形,活动范围降低,影响正常的生活。

肌肉出血时如果压迫神经,会引起神经支配部位的感觉异常及疼痛,如髂腰肌出血时患者往往会出现同侧腹股沟及下肢感觉疼痛及异常,这是因为血肿压迫股神经,治疗不当会造成股神经的不可逆损害。

就医

如果出现以下几种情况,应该及时于医院就诊,以诊断或排除血友病或者其他遗传性出血性疾病。

  • 自幼出现反复的皮肤瘀斑,关节肿胀,甚至自发性脑出血。
  • 小的外伤或者手术(如拔牙、包皮环切术等)后出血不止。
  • 家族中有血友病患者,自己母亲为可疑血友病携带者。
  • 医院查体发现凝血异常。

就诊科室

发生急性出血时往往会就诊于急诊科。日常诊疗随访在血液科、血液儿科或专门的血友病中心。

相关检查

凝血筛查(PT及APTT等)、血常规、凝血因子(包括FⅧ及FⅨ等)活性测定、vWF:Ag、凝血因子抑制物检测、狼疮抗凝因子、基因检查。

典型的血友病患者实验室检查表现为APTT延长,FVIII:C或FIX:C降低,vWF:Ag正常,血小板数目正常。

鉴别诊断

血友病需要鉴别的疾病包括:

血管性血友病(vWD)

由于vWF缺乏导致,而vWF与FⅧ在体内是结合在一起的,前者缺乏也会伴随FⅧ:C的缺乏。

获得性血友病

由于自身抗体破坏自身FⅧ或FⅨ,引起出血,并非是由于基因缺陷并遗传所致。

其他凝血因子缺乏

除了FⅧ及FⅨ之外的其他凝血因子缺乏,也可以引起出血表现,但是由于多为常染色体隐性遗传,因此发病率均较低。其他凝血因子的缺乏既可以为单个凝血因子缺乏,也可能为联合因子缺乏(如FV及FⅧ联合缺乏)。

治疗

血友病是一种很少见的疾病,诊断和治疗起来都很复杂。对这种患者特别是重型患者的最佳管理,需要的不仅仅是治疗和预防急性出血。更多是要提高健康水平和生活质量。其关键点包括:

  • 出血的预防。
  • 关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理。
  • 治疗引起的并发症。
  • 抑制物产生。
  • 因为长期输注血液制品引起的病毒感染。

这是综合防治的医疗健康专业队伍才可以实现的这些管理目标。血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。如果发生急性出血,为避免延误治疗,可以在综合关怀团队的指导下在附近的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。

家庭治疗可让患者立即注射凝血因子,实现最理想的早期治疗,可达到减少疼痛、功能障碍以及远期残疾,并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由综合关怀团队密切监管,且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。

急性期治疗

患者在急性出血时,应该马上判断出血部位,及早给予凝血因子输注止血。以及采取适当的辅助治疗。关节出血最常用的辅助措施为RICE 法,如下:

  • “R” —Rest 休息: 患侧关节休息(>12~24小时),功能位制动。
  • “I” —Ice 冰敷: 每次10~15分钟, 每2小时一次。
  • “C” — Compression 加压:通过弹性绷带加压包扎出血关节。
  • “E” — Elevation 抬高:抬高患肢超过心脏的位置。

一般来说,患者在急性期出现的关节疼痛或者其他部位疼痛,经过有效的因子输注后,会迅速缓解,但是对于一些从出血到因子输注间期过长,或者本身关节已经有严重慢性损伤的患者,疼痛缓解可能会比较慢。这时候,可以通过服用一些止痛药来缓解疼痛,如对乙酰氨基酚等,但是注意的是不要服用阿司匹林等可以抑制血小板功能的药物。

一般治疗

  • 血友病患者应避免肌肉注射和外伤。
  • 禁服阿司匹林等可能抑制影响血小板功能的药物。
  • 患者应尽量避免各种手术及可能会引起出血的检查及处理,如必须手术时应进行充分的替代治疗。

药物治疗

补充所缺乏的凝血因子,即替代治疗,是血友病患者主要的治疗方式。根据所使用凝血因子时机的不同,可以分为按需治疗及预防治疗。

药物的选择及剂量计算方法

血友病A的替代治疗

血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂(rFⅧ)或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂(PdFⅧ),仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆(FFP)等。每输注1 IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高 2 IU/dl,FⅧ在体内的半衰期为8~12小时,要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12小时输注1次。

血友病A患者输注FⅧ剂量的计算公式为:所需FⅧ剂量(IU)=(期望FⅧ:C-基础FⅧ:C)x 体重(Kg)/2。

血友病B的替代治疗

血友病B的替代治疗首选基因重组 FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物,在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆(FFP)等。每输注1IU/kg 体重的FⅨ可使体内FⅨ∶C提高1IU/dl,FⅨ在体内的半衰期约24小时,要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次。

血友病B患者输注FⅨ剂量的计算公式为:所需FⅨ剂量(IU)=(期望FⅨ:C-基础FⅨ:C)x 体重(Kg)。

替代治疗的方案

按需治疗

在患者发生出血后,通过输注凝血因子可以止血,从而缓解疼痛,挽救生命,减少损伤,促进功能恢复。但是无法阻止关节病变的发生及发展,最终出现血友病关节病。按需治疗时,需要把FⅧ:C或FⅨ:C提高至所期望的止血水平。一般各医院在对血友病患者宣教时,会发放一些治疗剂量相关的材料,供患者及家属参考使用。

预防治疗

预防治疗是指在出血事件发生前,通过定期输注凝血因子,而使患者体内FⅧ:C及FⅨ:C提高,以达到阻止出血的目的。相比于按需治疗,预防治疗可以阻止出血,避免关节损伤,从而避免患者出现残疾。具体预防治疗方案需要医生根据患者的相应的病情制定,一旦方案确定,患者及家属应严格遵循方案,并定期复诊,以获得最佳疗效。

产生FⅧ或FⅨ抑制物后的治疗

约30%的血友病A患者及5%的血友病B患者在接受FⅧ及FⅨ替代治疗后,会产生针对FⅧ或FⅨ的中和性抗体,又称抑制物。抑制物可以破坏输注的FⅧ或FⅨ,从而使止血效果下降甚至无效。目前抑制物产生的主要因素包括遗传因素和非遗传因素。前者主要包括基因突变类型、种族和家族史等。后者包括外伤史、暴露日、高强度治疗等。

目前尚无法准确预测抑制物的产生。抑制物的含量以BU/ml为单位,>5BU/ml的抑制物为高滴度抑制物,<5BU/ml的抑制物为低滴度抑制物。一旦抑制物产生,需要用旁路途径制剂止血,包括基因重组人活化Ⅶ(rFⅦa)或者凝血酶原复合物(PCC)。

需要注意的,血友病B患者FⅨ抑制物的产生往往伴随着过敏反应,当继续接触FⅨ(基因重组或者PCC),可能会继续出现过敏反应,部分患者会出现不可逆的肾病综合征。抑制物清除的主要方案为免疫耐受诱导治疗(ITI),由于专业性很强且花费巨大,因此需要在医生的指导下治疗。

其他药物治疗

1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)

适于轻型血友病A患者、女性血友病A携带者及1型vWD患者,对重型患者及血友病B患者无效。

纤溶抑制剂

常用的有氨甲环酸及氨基己酸。这种药物作为血友病关节出血的常规预防是无效的,但是可以作为血友病的辅助治疗,连续使用 5~10天可以有效地治疗黏膜出血(如鼻出血,口腔出血),在拔牙后使用可以减少凝血因子的使用量。但是有血尿时应当避免使用,以免泌尿道阻塞。

手术治疗

血友病患者发生关节病或者假肿瘤等并发症时,需要手术治疗。施行手术的全程都应该是在和治疗血友病有经验的团队协作中进行。常用的手术治疗方案包括以下几种:

滑膜切除术

适用于慢性滑膜炎,替代治疗难以控制反复出血的患者。

关节置换术

适用于关节软骨完全破坏,甚至出现骨性破坏、畸形,关节病变进入终末期(Ⅳ级病变),疼痛和活动受限不能缓解的患者。

关节融合术

一般适用于关节置换术后感染且因各种原因不能或不考虑做翻修手术的患者。尤其适用于血友病足及踝关节明显病变者。

假肿瘤切除术

成人的假瘤对保守治疗无效,若进行性增大或对周围器官组织和血管神经产生压迫症状,从而影响器官组织和关节功能或出现病理性骨折的危险时,需手术切除。

其他治疗

其他并发症的治疗

如血源性传播病毒感染,主要发生在20世纪90年代以前接受过血制品治疗的患者。当血友病患者出现乙肝、丙肝甚至HIV感染时,需要在传染科就诊治疗。目前市场上的血源性FⅧ及FⅨ产品均在生产过程中经历过病毒灭活步骤,因此安全性大大增强。

康复理疗

康复理疗是血友病患者重要的辅助治疗措施。它即可在急性出血后介入,促进出血尽快吸收,降低关节组织损伤,也可以在慢性血友病患者中促进患者肌肉锻炼,改善关节活动度。康复理疗根据所采取的治疗方法不同,有诱发出血的风险,因此要在有血友病康复经验的单位进行,必要时给予凝血因子预防性输注以保护关节肌肉在康复训练过程中不发生出血。

前沿治疗

近几年,血友病治疗领域出现了一批新型药物。包括各种半衰期延长的rFⅧ、rFⅨ及非因子治疗药物。

半衰期延长的rFⅧ、rFⅨ可以显著延长预防治疗中给药的频率,减少患者静脉穿刺的频率。

非因子治疗药物指的是各种非FⅧ及FⅨ类药物,其中有代表性的为艾美赛珠单抗(适用于血友病A,无论是否存在FⅧ抑制物)及抗-TFPI制剂(适用于血友病A及B)及抗凝血酶抑制剂(适用于血友病A及B)。

基因治疗是唯一有希望治愈血友病的方法,目前国外多个基因治疗临床试验展现出了良好的效果,可以使患者体内自行表达FⅧ或FⅨ甚至到正常水平,但是应用于临床还有很长的路要走。

预后

接受标准预防治疗的患者,可以最大限度的保持正常关节功能,避免致命性出血,预期寿命与正常人接近。仅接受按需治疗的患者,可以延缓血友病关节病的发生,但是无法完全避免残疾。对于曾经发生过脑出血的患者,在非预防治疗前提下,再次发生脑出血的几率较高,有危及生命的风险。

并发症

血友病的慢性病发作包括以下几点。

肌肉骨骼并发症

慢性血友病性关节病

  • 慢性滑膜炎
  • 关节畸形
  • 关节挛缩
  • 形成假肿瘤(软组织和骨)
  • 骨折

血友病输血制品相关性感染

  • 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染
  • 乙型肝炎病毒(HBV)感染
  • 丙型肝炎病毒(HCV)感染
  • 甲型肝炎病毒(HAV)感染
  • B19-微小病毒感染
  • 其他感染
日常

血友病患者需要注意避免外伤及可能引起损伤的检查治疗,家庭护理及支持非常重要。

家庭护理

鼓励血友病患者进行家庭治疗,即在家中进行凝血因子的注射及出血后常规的护理。血友病中心向患者及家庭成员提供自我注射的培训,包括无菌观念、药物的配置、静脉的查找、静脉穿刺、静脉的保护、医疗废弃物的正确处置等护理。

其他的家庭护理,包括护理目标以及出血后可以采取的一般护理措施。

  • 护理目标是预防出血。
  • 患者尽可能地调整自己的生活方式以避免遭受创伤。
  • 建议患者避免使用影响血小板功能的药物,特别是阿司匹林。可选用对乙酰氨基酚作为止痛药的安全替代剂。
  • 急性出血应该及早治疗(可能的话要在2小时以内)。
  • 关节肌肉出血后采取RICE辅助止血法。
  • 鼻衄时:取坐位或半坐位,安抚镇静,前额部或颈部冷敷。
  • 血尿时:减少活动,卧床休息,饮水利尿,尽快就医。

需要指出的是,并不是所有出血都适合家庭治疗,对于那些可能危及生命的出血,如脑出血、消化道大出血、咽后壁出血等,在及时进行自我注射后,需要及时到医院继续诊治,防止严重并发症的发生。

日常生活管理

血友病患者能够胜任一般的任务,因此应该鼓励他们参加家庭、工作和娱乐场所的生产性和娱乐性活动。必须使血友病患者确信,他们可以得到他人的照顾和精神上的支持,从而他们不会孤独和消沉。

  • 应当鼓励进行常规锻炼,以提高肌肉强度,保护关节和增强舒适度。
  • 鼓励进行游泳和戴上一定的防护器具骑自行车。
  • 应当避免身体接触性体育活动,不建议参加高碰撞运动,如足球、橄榄球、拳击和摔跤等。
  • 患者在参加体育活动之前就应该向医生咨询讨论活动的适合性和活动之前的保护及预防措施。
  • 应当鼓励参加有组织的体育项目,反对参加那些没有保护措施和缺乏监管的活动。

日常病情监测

不论接受按需治疗还是预防治疗的患者,均应该定期到血友病中心进行关节功能、生活质量、影像学检查的评估,以了解目前治疗方案的有效性,必要时做出相应的调整。应该每隔6~12个月评估一次患者的以下几方面情况。

  • 肌肉骨骼状态:按照评分标准,每年监测临床评分和放射线监测评分。
  • 凝血因子浓缩物的使用情况。
  • 抑制物的产生:按照前面提到的筛选试验检测。
  • 输血相关感染:一般评估HIV、HCV和HBV的感染,如果需要,可以同时检查其他感染。
  • 关注患者的生活质量。

特别注意事项

  • 静脉穿刺注射后,局部按压止血5分钟以上。
  • 允许皮下注射,需要局部按压止血15~20分钟以上。
  • 禁止肌肉注射、静脉切开术和动脉穿刺等。
  • 避免动脉或大静脉穿刺。
  • 避免出血关节或血肿的穿刺抽吸。
  • 避免在因子治疗前进行任何有创性检查操作。
  • 避免使用影响血小板功能的药物,如阿司匹林等。

预防

预防出血需要通过预防性替代治疗,具体见“治疗”部分。

血友病携带者在生育前可以进行遗传咨询,以探讨通过产前诊断方式避免新的血友病患儿出生。

参考资料[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与治疗中国专家共识(2013年版)[J]. 中华血液学杂志, 2013, 34(5):461-463.[2]中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)[J]. 中华血液学杂志, 2018, 39(10):793.?

本文主体内容来源于《百度健康医典》,原文地址:https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8403926694049358978?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&title=%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85&contentid=ydxx_8403926694049358978&sf_ref=dict_home&from=dicta

上一篇:白细胞减少症 下一篇:儿童白血病

专家咨询热线:010-83840391
北京中科血康血液病医学研究院 版权所有 京ICP备12050694号-2