慢性粒细胞白血病

科室:血液科
概述
  • 影响正常造血的血液系统恶性肿瘤
  • 乏力、低热、体重下降、脾肿大等
  • 多发生于中老年人群,儿童罕见
  • 尚无有效的预防措施

疾病定义

慢性粒细胞白血病(CML),又称慢性髓系白血病,简称慢粒,是发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤。临床上分为慢性期、加速期和急变期,通常进展缓慢,多发生于中老年人群,儿童患病罕见。

流行病学

慢性粒细胞白血病约占成人白血病的15%,全球年发病率约为(1.6~2)/10万人,我国年发病率为(0.36~0.55)/10万人。随着年龄增加,慢性粒细胞白血病发病率有逐步升高的趋势,欧美国家发病人群年龄多为56~67岁,我国慢性粒细胞白血病患者较西方更为年轻化,发病年龄多为45~50岁。

病因

慢性粒细胞白血病的病因比较复杂,目前较为公认的诱因是电离辐射、接触染发剂等。

基本病因

慢性髓系白血病患者的9号和22号染色体长臂平衡易位导致Ph染色体形成,从而形成Bcr-Abl融合基因。Bcr-Abl融合基因编码P210、P230和P190融合蛋白,干扰细胞的正常生理功能,导致细胞过度增殖、细胞凋亡受抑制,从而引起疾病的发生。

诱发因素

慢性粒细胞白血病的病因比较复杂,目前较为公认的诱因是电离辐射、频繁接触染发剂等化学制品均可诱导疾病的发生,但绝大多数人找不到明确原因。

症状

患者起病缓慢,典型症状为乏力、低热、多汗、消瘦、脾大等。有些患者并无明显的症状,仅在常规体检中发现外周血异常增高。

典型症状

慢性粒细胞白血病的自然病程包括慢性期、加速期及急变期。加速期和急变期统称为进展期。

慢性期

90%~95%患者初诊时为慢性期。患者主要表现为疲乏无力、精神萎靡、消瘦、食欲不振、早饱、左上腹不适、脾脏肿大等症状。

加速期

患者消耗性症状增加,如出现不明原因的发热、盗汗、消瘦等,部分患者出现骨关节疼痛、脾脏迅速肿大伴压痛、淋巴结迅速肿大、贫血逐渐加重。

急变期

是慢性髓系白血病的终末期。患者出现不明原因发热,脾脏进一步肿大,部分患者出现骨痛及髓外肿物浸润现象,如淋巴结肿大、皮肤软组织肿块等。

伴随症状

  • 少数患者会出现栓塞导致的症状,如脾梗塞引起的左上腹剧烈疼痛;
  • 少数患者出现尿酸增高;
  • 少数患者出现白细胞淤滞相关症状,如肺动脉淤滞导致胸闷气短、脑血管淤滞引起嗜睡、运动协调能力减低、头晕等;
  • 少数患者伴发髓外浸润表现,如皮肤结节、阴茎异常勃起、眼眶浸润出现绿色瘤等。
就医

患者出现乏力、消瘦、脾大等症状或查体发现白细胞升高时,应尽早就诊血液科。

诊断标准

典型的临床表现、体征和(或)血液骨髓细胞检查异常,同时必需有Ph染色体和(或)有Bcr-Abl融合基因阳性方可确定诊断。

  • 白细胞数升高,血红蛋白下降,血小板多数增高。
  • 外周血中出现髓系不成熟细胞。
  • 骨髓细胞形态学检查显示骨髓明显增生或极度增生,以粒系为主。
  • 细胞遗传学或分子学检查发现Ph染色体和(或)Bcr-Abl融合基因存在。

就诊科室

就诊科室一般为血液科。

若出现严重腹痛、月经量过多、颅内出血或其他白血病浸润症状,也可分别就诊消化科、妇科、神经内科等其他科室。

相关检查

血常规

慢性粒细胞白血病患者可出现白细胞明显升高,此外嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞也会增加。医生可根据血常规和白细胞分类,判断疾病时期、治疗是否有效。

骨髓细胞形态学检查

骨髓细胞形态学检查是对患者进行疾病分期及判断治疗是否有效的重要指标。慢性粒细胞白血病患者可出现骨髓明显增生,粒系造血显著升高,红细胞及淋巴细胞比例减少。慢性期患者以成熟阶段粒细胞为主,进展期患者以原始细胞为主。

细胞遗传学检查

细胞遗传学检查是确诊慢性粒细胞白血病的必备条件之一。骨髓细胞遗传学检查会发现Ph染色体、骨髓或外周血原位杂交法可检测发现Bcr-Abl融合基因,因而可确诊慢性粒细胞白血病。

分子学检查

分子学检查是确诊慢性粒细胞白血病的必备条件。外周血或骨髓通过聚合酶链式反应(PCR)技术检测发现Bcr-Abl融合基因,可确诊慢性髓系白血病。

生化检查

患者可出现血清乳酸脱氢酶和尿酸水平升高的生化检查异常。治疗药物也可引起肝肾功能损害以及其他生化指标异常,因此需进行生化检查。

鉴别诊断

慢性髓系白血病的诊断需要与真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化和类白血病反应等疾病相鉴别,因为上述疾病可以有相似的症状和血常规改变。但是Ph染色体或 BCR-ABL融合基因不会在其他疾病中存在,因而这是最关键的鉴别诊断要点。

治疗

酪氨酸激酶抑制剂是治疗慢性粒细胞白血病的主要药物,口服给药,方便并且耐受性较好,疾病控制率高,使绝大多数患者生存期接近常人,生活质量显著改善,但需要长期甚至终身服药。少数患者在多年持久的治疗中获得了稳定的深层分子学反应,可以考虑尝试停药。

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的成功取决于三个要素:

  • 是否对合适的人群给予了正确的药物;
  • 患者是否有良好的服药依从性;
  • 患者是否进行了规范的监测。

急性期治疗

参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择酪氨酸激酶抑制剂单药或联合化疗,提高缓解率,缓解后应尽快进行异基因造血干细胞移植治疗。

目前,异基因造血干细胞移植是唯一能够根治慢性粒细胞白血病的方法。但由于药物治疗的有效应用、移植相关并发症的风险和高额费用,异基因造血干细胞移植仅适用于多种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的加速期患者和急变期的患者,移植成功率接近半数。

药物治疗

酪氨酸激酶抑制剂

  • 第一代酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼作为第一代靶向BCR-ABL 融合基因编码的融合蛋白药物,可通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡达到控制白血病的目的。对于初发慢性粒细胞白血病慢性期患者,长期生存率约80%~90%。伊马替尼多见水肿、乏力、胃肠不适、肌肉痉挛、骨关节肌肉痛、皮疹、皮肤颜色改变等不良反应,多为轻度,总体安全性好。

  • 第二代酪氨酸激酶抑制剂

包括尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼、拉多替尼等,在我国面市的有尼洛替尼和达沙替尼,在欧美国家第二代酪氨酸激酶抑制剂已成为慢性粒细胞白血病慢性期的一线治疗选择。与伊马替尼相比,第二代酪氨酸激酶抑制剂可以快速获得细胞遗传学和分子学反应,特别是深层分子学反应,对于慢性期中、高危患者更为有效,降低疾病进展的可能性更大,但生存期无显著差异。

另外,第二代酪氨酸激酶抑制剂不良反应与伊马替尼不同,如尼洛替尼相关的皮疹和糖脂代谢异常,达沙替尼引发的胸腔积液等肺脏病变,但多可耐受,对于少数发生的心、肺、脑血管事件应予以关注和监测。

  • 第三代酪氨酸激酶抑制剂

普纳替尼等新药比第二代酪氨酸激酶抑制剂更为强效,同时也具有心血管事件和血栓等不良反应。

在长期的酪氨酸激酶抑制剂治疗中,患者需要定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应以及生化指标、心血管等脏器功能。如果出现耐药或难以耐受的不良反应,患者应咨询医生,予以调整治疗和处理不良反应。

干扰素

能激活免疫细胞,抑制肿瘤细胞增殖,提高抗瘤能力。目前,干扰素在慢性粒细胞白血病治疗中的地位较为局限,仅用于多种酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的少数患者。需要皮下注射和常见副作用限制了干扰素的使用。

不良反应包括乏力、发热、头痛等流感样症状,肝功能或甲状腺异常、血细胞减少、免疫功能紊乱等。对干扰素制品过敏者、有心绞痛、心肌梗塞病史以及其他严重心血管病史者,癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者禁用。

羟基脲

核苷二磷酸还原酶抑制剂,可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸,阻碍DNA合成。羟基脲是细胞毒药物,起效快,用药后2~3天白细胞即下降,停药后又很快回升。主要用于慢性粒细胞白血病诊断前或疾病早期白细胞计数显著增高的时期。

手术治疗

该疾病一般无需手术治疗。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持,但一些中医治疗方法或药物可缓解症状,建议到正规医疗机构,在医师指导下治疗。

预后

绝大多数慢性期和加速期患者酪氨酸激酶抑制剂治疗预后良好,长期生存者超过80%。

急变期患者仅用酪氨酸激酶抑制剂或化疗生存期较短,多为数月,少数超过1~2年,异基因造血干细胞移植可以使40%~50%的患者长期生存。

日常

慢性粒细胞白血病尚无有效的预防措施,但避免潜在危险因素以及增强免疫力可预防疾病的发生。

家庭护理

  • 注意休息,避免劳累,适量运动,合理饮食,绝大多数患者的正常生活和工作不受任何影响。
  • 多与其他患者沟通,得到家庭、社会的支持,缓解心理压力,积极对抗疾病。

特殊注意事项

  • 规律服药,不要随意减停药;
  • 不要自行服用中药、保健品和不合法的“抗癌药物”;
  • 出现不良反应要与医生沟通,多数情况下可以得到控制或缓解;
  • 定期到医院监测、随访。

预防

由于慢性粒细胞白血病的病因尚不明确,因此尚无有效的预防措施,但避免潜在危险因素有利于降低发病风险,如避免高剂量辐射,避免接触装修、染发等化学药品,戒烟等。

此外,健康饮食,规律作息,规律运动,提高自身免疫力,也能在一定程度上预防疾病发生。

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