骨髓增生异常综合征

概述

• 起源于造血干细胞的肿瘤性病变
• 常见的症状为贫血、出血及感染
• 任何年龄男女都可发病，中老年人多发
• 造血干细胞移植是目前唯一可能的根治方法

疾病定义

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞的肿瘤性疾病，主要特征是骨髓造血功能异常、血细胞发育异常，表现为难治性的血细胞减少、造血功能衰竭，并且高风险向急性白血病转化，曾被称为白血病前期。

流行病学

任何年龄的男女都可能发病，但是多发生于中老年，40岁以下的人群患病少见，男女比例约为1.2:1.

该病近年发病率有逐年增加趋势。

疾病类型

骨髓增生异常综合征（MDS）的分型主要有FAB分型和WHO分型，后者是在前者的基础上制定的，在临床中更为常用。

WHO具体分型如下：

首先需明确，以下对于血细胞减少的定义为：血红蛋白＜100g/L，血小板计数＜100x109/L，中性粒细胞绝对计数＜1.8x109/L，极少数情况下，MDS可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须＜1x109/L。

MDS伴单系病态造血

即MDS-SLD。病态造血1系；细胞减少1或2系；环形铁粒幼细胞＜15%，如果存在SF3B1突变则＜5%；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规可见任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS标准。

MDS伴多系病态造血

即MDS-MLD。病态造血2或3系；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞＜15%，如果存在SF3B1突变则＜5%；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规可见任何核型，但不符合伴孤立5号染色体长臂缺失（5q-）MDS标准。

MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系病态造血

即MDS-RS-SLD。病态造血1系；细胞减少1或2系；环形铁粒幼细胞≥15%，如果存在SF3B1突变则≥5%；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规可见任何核型，但不符合伴孤立5号染色体长臂缺失（5q-）MDS标准。

MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系病态造血

即MDS-RS-MLD。病态造血2或3系；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞≥15%，如果存在SF3B1突变则≥5%；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规可见任何核型，但不符合伴孤立5号染色体长臂缺失（5q-）MDS标准。

MDS伴环形铁粒幼细胞伴孤立5q-

病态造血1~3系。细胞减少1或2系；环形铁粒幼细胞可为任何比例；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规核型可仅有5号染色体长臂缺失（5q-），或伴有1个其他异常（7号染色体异常除外）。

MDS伴原始细胞增多-1

即MDS-EB-1。病态造血0~3系；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞可为任何比例；骨髓5%~9%或外周血2%~4%，无Auer小体；常规可见任何核型。

MDS伴原始细胞增多-2

即MDS-EB-2。病态造血0~3系；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞可为任何比例；骨髓10%~19%或外周血5%~19%，或有Auer小体；常规可见任何核型。

MDS-未分类

血中有1%的原始细胞：病态造血1~3系；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞可为任何比例；骨髓＜5%，外周血＝1%，无Auer小体；常规可见任何核型。

单系病态造血并全血细胞减少：病态造血1系；细胞减少3系；环形铁粒幼细胞可为任何比例；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；常规可见任何核型。

根据定义MDS的细胞遗传学异常：无病态造血；细胞减少1~3系；环形铁粒幼细胞＜15%；骨髓＜5%，外周血＜1%，无Auer小体；有定义MDS的核型异常。

儿童难治性血细胞减少症：病态造血1~3系；细胞减少1~3系；无环形铁粒幼细胞；骨髓＜5%，外周血＜2%。

需注意，以上外周血1%的原始细胞必须有两次不同场合检査的记录。

病因

骨髓增生异常综合征是一种起源于造血干细胞的肿瘤性疾病。

本病的病因尚不明确，但部分患者的发病可能与遗传学异常、物理及化学因素有关。

基本病因

约有80%的骨髓增生异常综合征发病的病因不明确，已知的相关机制主要有遗传学异常、骨髓微环境异常和免疫功能异常等。

某些血液系统遗传性疾病，如范可尼（Fanconi）贫血、先天性角化不良等的患者，骨髓增生异常综合征的发生率明显增加。

诱发因素

小部分骨髓增生异常综合征的发病可能与密切接触有机毒物、放射线、接受烷化剂及拓扑异构酶抑制剂治疗等因素相关。

症状

患者主要表现为不同程度的贫血症状。部分患者还可出现感染、出血症状等，可能会伴发脾肿大。

典型症状

骨髓增生异常综合征本身没有特征性的症状，当患者察觉到症状时，往往已经出现贫血、感染及出血等并发症，出现了相应的症状表现。

贫血相关症状

几乎所有患者都有不同程度的贫血症状，如疲倦、虚弱、乏力等。

感染相关症状

约60%的患者有中性粒细胞减少和功能低下，容易发生感染，约有20%的患者死于感染。

出血

40%~60%的患者有血小板减少，可有出血症状。

伴随症状

除上述血细胞减少以及贫血、感染、出血的相关表现之外，部分患者会伴有脾肿大。

就医

出现以下情况时应及时就医：

• 乏力、疲倦、面色苍白等贫血表现；
• 难以止住的出血；
• 反复的感染。

诊断流程

就诊时医生可能会问如下问题：

• 症状持续多久了？
• 生活环境中是否存在放射线？
• 是否患有其他血液疾病？

医生主要根据病史、血液以及骨髓检查结果等确诊此病并指导治疗。

诊断标准

骨髓增生异常综合征的最低诊断标准见下表。

诊断条件必要条件持续4个月一系或多系血细胞减少（如检出相关的细胞遗传学异常或外周血原始细胞增多，可直接诊断为骨髓增生异常综合征）排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血疾病主要标准骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞比例≥10%环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%，或≥5%且同时伴有SF3B1突变骨髓涂片原始细胞达5%~20%，或外周血涂片5%~20%常规核型分析或FISH检出有诊断意义的染色体异常辅助标准骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持诊断骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个相关的表型异常，并提示红系和（或）髓系存在单克隆细胞群基因测序检出相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体

骨髓增生异常综合征的诊断需要同时满足两个必要条件和一个主要标准。

对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见临床表现的患者，如符合≥2条辅助标准，诊断为疑似骨髓增生异常综合征。

就诊科室

骨髓增生异常综合征最常见的就诊科室是血液科，但是如果发生严重感染相关的并发症，可至感染科就诊。

相关检查

实验室检查

• 血常规及涂片：红细胞、白细胞、血小板中的一种或多种减少，多数还可以发现血细胞形态发育异常。
• 骨髓穿刺涂片：骨髓增生活跃或明显活跃，少部分增生减低，可以发现病态造血。

病理检查

骨髓病理活检：可以提供骨髓内细胞的增生程度、原始细胞情况、骨髓纤维化等重要信息。

特殊检查

其他常见检查包括骨髓流式细胞术检查、人染色体核型分析、基因突变检测等。

鉴别诊断

本病须和其他可导致血细胞减少的疾病鉴别，医生将从多个方面进行详细检查进行判断。

再生障碍性贫血

也可以出现全血细胞减少，骨髓增生低下。

骨髓增生异常综合征的患者外周血检查网织红细胞的比例正常或升高，有时可以见到不成熟的有核红细胞；骨髓检查早期细胞比例不低或增加、细胞发育异常；约有半数的患者存在染色体核型异常。

而再生障碍性贫血的骨髓小粒中主要是非造血细胞、巨核细胞减少，染色体核型多正常。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

也可以出现全血细胞减少。流式细胞术检测可以检测到CD55、CD59表达异常，酸化溶血试验（Ham试验）阳性。

巨幼细胞贫血

部分骨髓增生异常综合征需要和巨幼细胞贫血鉴别。

巨幼细胞贫血有叶酸、维生素B12缺乏的病因，实验室检测可以发现叶酸、维生素B12水平减低，经补充后，贫血可以得到纠正。

自身免疫性全血细胞减少症

也可以出现全血细胞减少，Coombs试验可能阳性，自身抗体检测常阳性，对糖皮质激素、免疫抑制剂治疗有较好的反应。

甲状腺疾病

也可能出现全血细胞减少。检查甲状腺功能能够发现异常。

实体肿瘤浸润骨髓

也可以出现全血细胞减少。进行肿瘤相关检查及骨髓病理检查可以排除。

治疗

该病治疗以改善造血、提高生活质量以及减缓病情发展为主，唯一的根治方法是异基因造血干细胞移植。

药物治疗是目前主要的治疗手段，主要包括免疫调节剂、免疫抑制剂、去甲基化药物。

由于骨髓增生异常综合征患者的自然病程和预后差异很大，需要制定个体化的治疗方案。目前医生主要根据修订的骨髓增生异常综合征国际预后积分系统（IPSS-R），对患者进行预后分组，并指导治疗。

• 低危患者主要是改善造血、提高生活质量，采用支持治疗、促造血、去甲基化药物和免疫调节剂等治疗。
• 中高危患者主要是改善自然病程，采用去甲基化药物、化疗和造血干细胞移植。

急性期治疗

该病无明显急性期，通常需要在医生对患者进行预后分级后，设定个性化治疗方案。但如果患者出现严重出血或感染等情况导致突发的生命体征危急，须尽快到急诊科就诊。

一般治疗

主要为支持治疗，即严重贫血的时候需要输注红细胞；有出血症状的时候需要输注血小板；粒细胞减少或者缺乏的时候需要防治感染等。

药物治疗

• 免疫调节剂：来那度胺或沙利度胺。对单纯5q-和部分低危患者有效。长期应用常出现神经毒性等不良反应。
• 免疫抑制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或环孢素。可用于部分较低危患者。
• 去甲基化药物：阿扎胞苷（AZA）和地西他滨。可用于较高危患者，能够减少输血量，提高生活质量，并能延迟向急性白血病转化。

化疗

一般情况较好、原始细胞偏高的患者可以尝试联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷、预激化疗或联合去甲基化药物。

需注意的是，骨髓增生异常综合征患者化疗后骨髓抑制期长，要加强支持治疗和隔离保护。

手术治疗

异基因造血干细胞移植

目前唯一可能根治骨髓增生异常综合征的方法。

适应证

• 年龄<65岁、较高危组骨髓增生异常综合征患者；
• 年龄<65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效或伴有不良预后遗传学异常（如-7、3q26重排、TP53基因突变、复杂核型、单体核型）的较低危组患者。

中医治疗

该疾病的中医治疗暂无循证医学证据支持，但一些中医治疗方法或药物可缓解症状，建议到正规医疗机构，在医师指导下治疗。

预后

骨髓增生异常综合征不能自愈，药物治疗也只能减缓病情自然进程，目前唯一的根治方法是异基因造血干细胞移植。

临床上医生主要根据修订的骨髓增生异常综合征国际预后积分系统（IPSS-R）评估预后。各个分组的中位生存期分别为：极低危组8.7年，低危组5.3年，中危组3.0年，高危组1.6年，极高危组0.8年。

并发症

骨髓增生异常综合征最常见的并发症包括：

• 贫血：血细胞降低会导致贫血，常见症状是疲倦、乏力。
• 感染：白细胞减少患者常合并呼吸道、消化道、泌尿系及皮肤软组织感染。
• 出血：血小板减少患者常出现皮肤、粘膜出血，重症患者可能出现脑出血、甚至消化道出血。

日常

该病的日常生活管理重在对出血和感染等做好相关护理措施。

家庭护理

家庭生活中，需要注意环境卫生以预防感染，防止磕碰以预防严重出血，需要注意以下几点：

口腔卫生

注意患者口腔卫生，做到饭后漱口，可以口漱淡盐水或口腔消毒液。

餐具卫生

患者的碗、筷、口杯等不可和其他人混用，使用前用开水冲烫或高温消毒。

双手卫生

患者避免接触不洁用品，若接触则及时洗手。

二阴清洁

患者大小便后应用温水冲洗干净，如有条件，用1:1000的高锰酸钾液泡浴。

日常生活管理

骨髓增生异常综合征患者在积极治疗疾病的同时，在日常生活中需要做好感染、出血等并发症的预防，主要应注意以下几点：

保持良好的情绪

保持良好情绪，不仅对生活质量有极大提升，对于疾病的治疗和预后也有积极影响。

生活规律

病情稳定和好转后，规律的作息有利于身体的恢复。避免参加剧烈运动，防止摔倒、磕碰等，以免引起颅内及内脏出血等严重后果。

饮食卫生

骨髓增生异常综合征患者容易感染，饮食方面需要特别注意，餐具特别消毒，饭后漱口，不吃剩饭剩菜，不吃生冷凉菜，水果也不能食用过多。同时，为防止内脏出血，也不能吃过硬的食物，大便要保持通畅。

日常病情监测

遵医嘱定期复诊。

特殊注意事项

骨髓增生异常综合征患者最忌严重出血及感染，因此患者自身及家属应密切关注相关风险，尽力避免。

预防

大部分骨髓增生异常综合征没有明确的病因，也没有特别的预防措施，主要是避免过量有机毒物、放射线的接触等。

参考资料[1]葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学（第 9 版）[M]. 2018:564~567.[2]王辰, 王建安. 内科学（第 3 版 下册）[M]. 2015:820~826.[3]中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019 年版）[J]. 中华血液学杂志, 2019, 40(2):89~97.[4]National Institutes of Health. Diseases, Myelodysplastic Syndromes.[5]Mayo Clinic Staff. Patient Care & Health Information, Diseases & Conditions, Myelodysplastic syndromes.

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